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Hydrogel trophischen Geschwüren Es heilt die Wunde nicht

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A method or use according to any one of the preceding claims, wherein L, which is bonded to R 1, O, S or NR 8. A method or use according to read article one of claims 1 to 15, wherein L in each occurrence represents a direct bond. A method or use according to claim 18 or 19, wherein at least one occurrence of J Hydrogel trophischen Geschwüren part of a heterocyclic ring having 5 to 8 members is.

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Use according to any one of claims 72 to 80, Hydrogel trophischen Geschwüren R 6 includes at least one heterocyclic ring. Use according to claim 81, wherein the at least one heterocyclic ring is selected from thiophene, furan, oxazole, benzodioxane, pyrrole, and indole.

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The compound of claimwherein the compound inhibits the transfer of Ptc-mediated loss of function, hedgehog function increase or smoothened function signals increase with an ED 50 of 1 nM or less. A method according to any one of claims 2, 4, 6 to 17 or use according to any one of claims 1, 3, 5 or 58 to 71, wherein XLR 4 taken together include a piperazine. Pattern formation is the activity Hydrogel trophischen Geschwüren which embryonic cells form ordered spatial arrangements of differentiated tissues.

Die physische Komplexität höherer Organismen entsteht während der Embryogenese durch die Wechselwirkung der zellintrinsischen Abstammung und der zellextrinsischen Signalgebung. The physical complexity of higher RKP mit Krampfadern arises during Hydrogel trophischen Geschwüren through the interaction of zellintrinsischen pedigree and zellextrinsischen signaling.

Induktive Wechselwirkungen sind für die embryonale Musterbildung bei der Entwicklung von Wirbeltieren aus der frühesten Anlage des Hydrogel trophischen Geschwüren, für die Musterbildung der Organsysteme und für die Erzeugung verschiedener Zelltypen während der Gewebedifferenzierung wesentlich Davidson, E.

Inductive interactions are essential to embryonic patterning in vertebrate development from the earliest system of the body plan, for the patterning of the organ systems and for the generation of different cell types during tissue differentiation significantly Hydrogel trophischen Geschwüren, E.

Die Wirkungen entwicklungsbedingter Zellwechselwirkungen sind unterschiedlich. The effects of developmental cell interactions are different. Typischerweise werden antwortende Zellen von einem Weg Hydrogel trophischen Geschwüren Zelldifferenzierung zu einem anderen umgeleitet, indem Zellen induziert werden, die sich sowohl von den nicht-induzierten als auch den induzierten Zuständen Hydrogel trophischen Geschwüren antwortenden Zellen Induktionen unterscheiden.

Typically, responding cells are diverted from one route of cell Hydrogel trophischen Geschwüren to another by inducing cells that differ from both the uninduced and induced states of the responding cells inductions. Manchmal veranlassen Zellen ihre Nachbarzellen, sich so zu differenzieren, wie sie selbst homöogenetische Induktion ; Sometimes cells induce their neighboring cells to differentiate as Herself homöogenetische induction ; in anderen Fällen hemmt eine Zelle ihre Nachbarn, sich so zu differenzieren wie sie selbst.

Zellwechselwirkungen in der frühen Entwicklung können sequenziell sein, so dass eine anfängliche Induktion zwischen zwei Zelltypen zu einer zunehmenden Verstärkung der Verschiedenheit führt. Cell interactions in early development may be sequential, such that an initial induction between two cell types leads to increasing the diversity Hydrogel trophischen Geschwüren. Ferner induktive Wechselwirkungen nicht nur in Embryos, sondern auch in erwachsenen Zellen statt und können morphogenetische Muster anlegen und aufrechterhalten sowie eine Differenzierung induzieren JB Gurdon Cell — In addition, find inductive interactions not only in embryos, but in adult cells instead and can create and maintain morphogenetic patterns as well as induce differentiation JB Gurdon Cell Members of the hedgehog family of signaling molecules mediate many important pattern formation of short and long range during the development of invertebrates and vertebrates.

In der Fliege reguliert ein einziges Hedgehog-Gen Krampf Becken kann Schmerzen Magen Musterbildung von Segment- und Imaginalscheiben. In the fly, a single hedgehog gene regulates the patterning of segmental and imaginal discs. Im Gegensatz dazu ist in Wirbeltieren eine Hedgehog-Genfamilie an der Steuerung der Links-rechts-Asymmetrie, Polarität im ZNS, Ursegmente und Extremitäten, Organogenese, Chondrogenese und Spermatogenese beteiligt.

In contrast, a hedgehog gene family is involved in Hydrogel trophischen Geschwüren control of left-right asymmetry, polarity in the CNS, somites and limb, organogenesis, chondrogenesis and spermatogenesis in vertebrates. The first hedgehog gene was obtained by a genetic screening in the fruit fly Drosophila melanogaster identified Nüsslein-Volhard, C.

Diese Durchmusterung identifizierte mehrere Mutationen, die die Embryonal- und Larvenentwicklung beeinflussen. This survey identified several mutations affecting embryonic and larval development.

Während in Drosophila und anderen wirbellosen Tieren nur ein Hedgehog-Gen gefunden wurde, sind in Wirbeltieren mehrere Hedgehog-Gene vorhanden. While in Drosophila and other invertebrates only a hedgehog gene was ist Foto Thrombophlebitis der oberflächlichen Venen gotta several hedgehog genes are present in vertebrates. Paraloge des einzigen Hedgehog-Gens von Drosophila, ein.

The hedgehog genes of vertebrates family includes at least four members, eg. Three of these members, herein referred to as Desert hedgehog DhhSonic hedgehog Shh and Indian hedgehog Ihhapparently exist in all vertebrates, including fish, birds and mammals before.

Ein viertes Mitglied, das hier als Tiggie-winkle-Hedgehog Thh bezeichnet wird, kommt speziell in Fischen vor. A fourth member, herein as tiggie-winkle hedgehog Thhis especially present in fish. Desert-Hedgehog Dhh wird sowohl bei der Embryonalentwicklung in Mäusen als auch im erwachsenen Nager und Menschen hauptsächlich in den Hoden exprimiert; Desert hedgehog Dhh is mainly expressed in the testes, both during embryonic development in mice as well as in the adult rodent and human; Indian-Hedgehog Ihh Hydrogel trophischen Geschwüren an der Knochenentwicklung während der Embryogenese und an der Knochenbildung in Erwachsenen beteiligt; Indian hedgehog Ihh is involved in bone development during embryogenesis and in bone formation in the adult; und Shh, das vorstehend beschrieben ist, ist in erster Linie an morphogenetischen und neuroinduktiven Aktivitäten beteiligt.

Given the critical inductive roles of hedgehog polypeptides in the development and maintenance of vertebrate organs, the identification of interacting hedgehog proteins both in clinical settings and research contexts of utmost importance.

The various Hedgehog proteins consist of a Hydrogel trophischen Geschwüren peptide, a highly conserved N-terminal region, and a more divergent C-terminal domain. Zusätzlich zu der Signalsequenzspaltung in dem sekretorischen Weg Lee, JJ et al. In addition to signal sequence cleavage in the Hydrogel trophischen Geschwüren pathway Lee, JJ et al Cell ; Tabata, T.

Development through the hedgehog autoproteolytic cleavage of precursor proteins inside a dependent Lee et al of conserved sequences in the C-terminal part Science Diese Selbstspaltung führt zu einem N-terminalen Peptid mit 19 kD und einem C-terminalen Peptid mit 26 bis 28 kD Lee et al. Hydrogel trophischen Geschwüren autocleavage leads to a N-terminal peptide of 19 kD and a C-terminal peptide of kD Lee et al supra.

Tabata et al supra. Chang et al supra. Das N-terminale Peptid bleibt mit der Oberfläche von Zellen, in denen es gebildet wurde, fest verbunden, während das C-terminale Peptid sowohl in vitro als auch in vivo frei diffusionsfähig ist Porter et al. The N-terminal peptide remains with the surface of cells in which it was formed, firmly attached, while the C-terminal peptide freely diffusible Hydrogel trophischen Geschwüren in vitro and in vivo Porter et al Nature.

Lee et al supra; Bumcrot et al supra; Mart ', Hydrogel trophischen Geschwüren. Interessanterweise hängt die Retention des N-terminalen Peptids an der Zelloberfläche von der Selbstspaltung ab, da eine verkürzte Form von Hh, die durch eine RNA kodiert wird, die genau an der normalen Position der inneren Spaltung endet, in vitro Porter et al. Interestingly, the retention of the N-terminal peptide at the Hydrogel trophischen Geschwüren surface of the self-cleavage depends, as a truncated form of Hh, which is encoded by an RNA which terminates precisely at the normal position of internal cleavage is diffusible in vitro Porter et al.

Biochemical investigations have shown that the autoproteolytic cleavage of the Hh precursor protein proceeds through an internal Thioesterzwischenverbindung, which is then cleaved in a nucleophilic substitution. Es ist wahrscheinlich, dass das Nukleophil ein kleines, lipophiles Molekül ist, das kovalent an das C-terminale Ende des N-Peptids gebunden wird Porter et al.

It is likely that the nucleophile is a small lipophilic molecule which becomes covalently bound to the C-terminal end of the N-peptide Porter et al. Die biologischen Auswirkungen sind tiefgreifend. The biological implications are profound. Als Folge des Anheftens wird eine hohe lokale Konzentration des N-terminalen Hedgehog-Peptids auf der Oberfläche der Hedgehog produzierenden Zellen erzeugt.

As a result of attaching a high local concentration of N-terminal Hedgehog peptide on the surface of Hydrogel trophischen Geschwüren Hedgehog producing cells is generated. Es ist dieses N-terminale Peptid, das Hydrogel trophischen Geschwüren signalgebende Aktivitäten von Hedgehog kurzer und langer Reichweite in Drosophila Hydrogel trophischen Geschwüren Wirbeltieren sowohl notwendig als auch ausreichend ist Porter et al. It is this N-terminal peptide which is both necessary and sufficient for signaling activities of hedgehog short and long range in Drosophila and vertebrates Porter et al supra.

Ekker et al supra. Hh was involved in pattern formation of Hydrogel trophischen Geschwüren and long range at various points during Drosophila development. Bei der Anlage der Segmentpolarität in frühen Embryos weist es Wirkungen kurzer Reichweite auf, die offensichtlich direkt vermittelt werden, während es bei der Musterbildung der Imaginalscheiben durch die Induktion von Sekundärsignalen Wirkungen langer Reichweite induziert. At installation of segment polarity in early embryos, it has short-range effects, which are apparently mediated directly, while it induces in pattern formation in the imaginal discs by the induction of secondary signals long-range effects.

In vertebrates, several hedgehog genes have been cloned in the past few years. Of these genes, Shh became the largest experimental attention, as it is expressed in different organizing centers which are the sources of signals that make adjacent tissue.

Neuere Beweise zeigen, dass Shh an diesen Wechselwirkungen beteiligt ist. More recent evidence that Shh is involved in these interactions. The expression of Shh starts shortly after the onset of gastrulation in the presumptive Mittellinienmesoderm, the node in the mouse Chang et al supra; Echelard, Y. Riddle, RD et al Cell and the sign in zebrafish Ekker et al.

In Kükenembryos entwickelt das Shh-Expressionsmuster im Knoten eine Links-rechts-Asymmetrie, die offensichtlich für die Links-rechts-Lage des Herzens verantwortlich ist Levin, M.

In chick embryos, the Shh expression pattern in the node develops a left-right asymmetry, which is responsible for the left-right position of the heart obvious Levin, M. In the CNS, Shh released from the notochord and the floor plate evident from the death of ventral cells. When Shh is expressed ectopically, it leads to a large Ventralisation regions of the central and hindbrain in mouse Echelard et al supra; Goodrich, LV, et al Genes Dev. In Explantaten des intermediären Neuroektoderms in Bereichen des Rückenmarks induziert das Shh-Protein die Entwicklung der Bodenplatte und motorischer Neuronen mit verschiedenen Konzentrationsgrenzwerten, die Hydrogel trophischen Geschwüren bei hohen Konzentrationen und die motorischen Neuronen bei Hydrogel trophischen Geschwüren Konzentrationen Roelink et al.

In explants of intermediate neuroectoderm in areas of the Hydrogel trophischen Geschwüren cord, Hydrogel trophischen Geschwüren Shh protein induces the development of the bottom plate and of motor neurons with different concentration limits, floor plate at high concentrations and motor neurons at lower concentrations Roelink et al supra.

Ferner weist eine Blockierung durch Antikörper darauf hin, dass durch die Urwirbelsäule erzeugtes Shh für die durch die Urwirbelsäule vermittelte Induktion des Tods motorischer Neuronen erforderlich ist hart' et al.

Furthermore, a blocking by antibodies suggests that produced by the notochord for Shh-mediated induction of the notochord of death of motor neurons is required hard 'et al. Somit ist eine hohe Konzentration von Shh auf Hydrogel trophischen Geschwüren Oberfläche von Shh-erzeugenden Mittellinienzellen offensichtlich der Grund für die in vitro beobachtete Kontakt-vermittelte Induktion der Bodenplatte Placzek, M.

Thus, high concentration of Hydrogel trophischen Geschwüren on the surface of Shh-producing midline cells appears to be the reason for the observed in vitro contact-mediated induction of the bottom Hydrogel trophischen Geschwüren Placzek, M. Aus der Urwirbelsäule und der Bodenplatte freigesetzte niedrigere Konzentrationen von Shh induzieren vermutlich motorische Neuronen in weiter entfernten ventrolateralen Regionen in einem Hydrogel trophischen Geschwüren, von dem gezeigt wurde, dass er in vitro kontaktunabhängig ist Yamada, T.

From the notochord and the floor plate liberated lower concentrations of Shh induce probably motor neurons in more distant ventrolateral regions in a process that has been shown that he Hydrogel trophischen Geschwüren is independent in vitro Yamada, T.

In Explantaten, die aus Bereichen des Mittelhirns und Vorderhirns entnommen wurden, induziert Shh auch die geeigneten Typen ventrolateraler, neuronaler Zellen, dopaminerger Heynes, M. In explants taken from regions of Hydrogel trophischen Geschwüren midbrain and forebrain, Shh also induces the appropriate ventrolateral types, Hydrogel trophischen Geschwüren cells, dopaminergic Heynes, M.

Diese Beobachtungen werfen die Frage auf, wie die differenzielle Antwort auf Shh an besonderen anteroposterioren Positionen reguliert wird. These observations raise the question of how the differential response to Shh is regulated at particular anteroposterior positions. Shh from the midline also designed the paraxial regions of the vertebrate embryo, the somites in the trunk Fan et al.

In Explantaten des paraxialen Mesoderms von Küken und Mäusen fördert Shh die Expression Sklerotom-spezifischer Marker, wie Pax1 und Twist, auf Kosten des dermamyotomalen Markers Pax3.

In the paraxial mesoderm explants of chick and mouse Shh promotes the expression of sclerotome-specific markers such as Pax1 and Twist, at the expense Hydrogel trophischen Geschwüren dermamyotomal marker Pax3. Ferner weisen Experimente mit Filterbarrieren darauf hin, dass Shh die Induktion des Sklerotoms eher direkt als durch die Aktivierung eines sekundären signalgebenden Mechanismus vermittelt Fan, C.

Further experiments show filter barrier Hydrogel trophischen Geschwüren that Shh induction of sclerotome directly rather than through the activation of a secondary signaling mechanism Hydrogel trophischen Geschwüren Fan, C. Shh also induces the expression of genes myotomal Hammerschmidt et al supra; Johnson, RL et al Cell Rätselhafterweise erfordert eine myotomale Induktion in Küken höhere Shh-Konzentrationen als die Induktion sklerotomaler Marker Münsterberg Hydrogel trophischen Geschwüren al.

A mystery, requires a myotomal induction in chicks requires higher Shh concentrations than the induction sclerotomal markers Münsterberg et al. Ähnliche Ergebnisse wurden beim Zebrafisch erhalten, wo hohe Konzentrationen Hydrogel trophischen Geschwüren Hedgehog die Expression myotomaler Markergene induzieren und die Expression sklerotomaler Markergene unterdrücken Hammerschmidt et al.

Similar results were obtained in the zebrafish, where high concentrations of Hedgehog induce the expression myotomal marker genes and the expression of marker genes suppress sclerotomal Hammerschmidt et al. Im Gegensatz zu Amnioten stimmen diese Beobachtungen Hydrogel trophischen Geschwüren mit der Architektur des Fischembryos überein, da hier das Myotom die vorherrschende und mehr axiale Komponente der Ursegmente ist.

In contrast to amniotes these observations are consistent with the architecture of the fish embryo, as here, the myotome is the predominant and more axial component of the somites. Somit modifizierten die Modulation der Signalgebung von Shh und der Erwerb neuer signalgebender Faktoren möglicherweise die Ursegmentstruktur während der Wirbeltierevolution. Thus, the modulation of signaling by Shh and the acquisition of new signal-generating factors possibly modified the Ursegmentstruktur during vertebrate evolution.

In the limb buds of vertebrates, a subset of posterior mesenchymal cells, the "zone of polarizing activity" ZPAregulates anteroposterior identity of Hydrogel trophischen Geschwüren fingers reviewed was in honey, LS Naturewhere. Die ektopische Expression von Shh oder die Anwendung von in Shh-Peptid eingeweichten Kügelchen ahmt die Wirkung von anterioren ZPA-Transplantaten nach, wobei eine Spiegelbildverdopplung Hydrogel trophischen Geschwüren Finger erzeugt wird Chang et al.

Lopez-Martinen et al Riddle et al supra 2g 2g. Thus, the identity of the finger will obviously depend primarily on Shh concentration from, although it is possible that other signals may pass this information over the substantial distances that are required for AP patterning microns clearÄhnlich wie die Wechselwirkung von Hh und Dpp in den Imaginalscheiben von Drosophila aktiviert Shh Menschen Varizen rote Flecken auf der Haut Divertikel den Extremitätenknospen von Wirbeltieren die Expression von Bmp2 Francis, PH et Hydrogel trophischen Geschwüren. Similar to the interaction of Hh and Dpp in the imaginal discs of Drosophila activated Shh in limb buds of vertebrates, the expression of Bmp2 Francis, PH et al Development Im Gegensatz zu Dpp in Drosophila kann Bmp2 jedoch die polarisierende Wirkung von Shh nach der ektopischen Anwendung in der Extremitätenknospe von Küken nicht nachahmen Francis Hydrogel trophischen Geschwüren al.

In contrast to Dpp in Drosophila, however, Bmp2, the polarizing effect of Shh after ectopic application in the chick limb bud of not imitate Francis et al. Zusätzlich zu der anteroposterioren Musterbildung ist Shh offensichtlich auch an der Regulierung des proximodistalen Hydrogel trophischen Geschwüren der Extremitäten beteiligt, indem es die Synthese des Fibroblastenwachstumsfaktors FGF4 in der posterioren, apikalen Ektodermleiste induziert Laufer, E.

In addition to anteroposterior patterning, Shh is obviously involved in the regulation of the proximodistal outgrowth of the limbs by the Hydrogel trophischen Geschwüren of the fibroblast growth factor FGF4 in the posterior apical Ektodermleiste induced Laufer, E.

The Hydrogel trophischen Geschwüren relationship between Hedgehog proteins and BMPs is likely to remain at many, but probably not get all points of hedgehog expression of vertebrates.

Von Shh wurde zum Beispiel gezeigt, dass es im Enddarm von Küken die Expression von Bmp4, einem anderen Dpp-Homologen von Wirbeltieren, induziert Roberts, DJ et al. Of Shh has been shown, for example, that in the hindgut of chicks expression of Bmp4, another Dpp homologs in Hydrogel trophischen Geschwüren, induces Roberts, DJ et al Development Ferner zeigen Shh und Bmp2, 4 oder 6 eine auffallende Korrelation ihrer Expression in Epithel- und Mesenchymzellen des Magens, des Urogenitalsystems, der Lunge, der Zahnknospen und der Haarfollikel Bitgood, MJ und McMahon, AP Dev.

Furthermore, Shh and Bmp2, 4 or 6 is a striking correlation of their expression in epithelial and mesenchymal cells of the stomach, the genitourinary system, the lung, the tooth buds and the hair follicles Bitgood, MJ and McMahon, AP Dev Biol Ferner wird Ihh, eines der zwei anderen Hedgehog-Gene von Mäusen, benachbart Hydrogel trophischen Geschwüren Bmp exprimiert, wobei Zellen im Darmkanal exprimiert werden und Knorpel entwickelt wird Bitgood und McMahon supra.

Further, Ihh, one of the two other hedgehog genes of mice is expressed adjacent to Bmp, with cells in the intestinal tract are expressed and developed cartilage Bitgood and McMahon supra. Recent evidence propose a model in which Ihh in the regulation of chondrogenic development plays a crucial role Roberts et al. Während der Knorpelbildung gehen Chondrozyten von einem proliferierenden Zustand über einen intermediären prähypertrophen Zustand zu differenzierten hypertrophen Chondrozyten.

During the formation of cartilage chondrocytes go from a proliferating state via an intermediate state prehypertrophic to differentiated hypertrophic chondrocytes. Ihh wird in den prähypertrophen Chondrozyten exprimiert und löst eine signalgebende Kaskade aus, die zur Blockierung der Chondrozytendifferenzierung führt.

Ihh is expressed in prehypertrophic chondrocytes and initiates a signaling cascade that leads to the blockage of chondrocyte differentiation. Sein direktes Ziel ist das Perichondrium in der Nähe der Ihh-Expressionsdomäne, das durch die Expression von Gli und Patched Ptckonservierten Transkriptionszielen von Hedgehog-Signalen, antwortet siehe nachstehend. Its direct target is the perichondrium around the Ihh expression domain, which by the expression of Gli and Patched Ptcconserved transcriptional targets of Hedgehog signals answers see below.

Dies führt höchstwahrscheinlich zu einer sekundären Signalgebung, was zur Synthese von Parathormon-verwandtem Hydrogel trophischen Geschwüren PTHrP im periartikulären Perichondrium führt. This will most likely lead to a secondary signaling resulting in the synthesis of parathyroid hormone-related protein PTHrP Hydrogel trophischen Geschwüren the periarticular perichondrium leads. PTHrP selbst schickt Signale zu den prähypertrophen Chondrozyten zurück, was ihre weitere Differenzierung blockiert.

PTHrP itself sends back signals to the prehypertrophic chondrocytes what their further differentiation blocked. Gleichzeitig unterdrückt PTHrP die Expression von Ihh, wodurch eine negative Rückkopplungsschleife gebildet wird, die die Geschwindigkeit der Chondrozytendifferenzierung moduliert.

At the sind Die Behandlung von Krampfadern Injektionen auf time suppresses PTHrP expression of Ihh, thereby forming a negative feedback loop is formed, which modulates the rate of chondrocyte differentiation. Patched was originally identified in Drosophila as a Segmentpolaritätsgen, one of a group of developmental genes that affect cell differentiation within the individual segments that occur in a homologous series along the anterior-posterior Hydrogel trophischen Geschwüren of the embryo.

Siehe Hooper, JE et al. See Hooper, JE et al. Expressionsmuster des Wirbeltierhomologen von Patched weisen auf seine Beteiligung an der Entwicklung des Neuralrohrs, des Skeletts, der Extremitäten, der kraniofazialen Struktur und der Haut hin.

Genetic and functional studies demonstrate that patched is a part of the signaling cascade of hedgehog, an evolutionarily conserved pathway that regulates expression of a plurality of downstream genes.

Patched beteiligt sich an der konstitutiven Transkriptionsrepression der Zielgene; and Perrimon, N. Patched participates in the constitutive transcriptional repression of target genes; seine Wirkung wird durch ein sezerniertes Glykoprotein, das durch Hydrogel trophischen Geschwüren oder ein Wirbeltierhomologes kodiert wird, das eine Transkriptionsaktivierung induziert, gehemmt. Patched proteins possess two large extracellular domains, twelve transmembrane segments, and several cytoplasmic segments.

Siehe Hooper, supra; See Hooper, supra; Nakano, supra; Nakano, supra; Johnson, RL et al. Johnson, RL et al. Die biochemische Rolle von Patched in dem signalgebenden Weg von Hedgehog ist unklar. The biochemical role of patched in the signaling pathway of Hedgehog is unclear. Eine direkte Wechselwirkung mit dem Hedgehog-Protein wurde jedoch berichtet Chen, Y. Direct interaction with the hedgehog protein has, however, been reported Chen, Y.

Siehe Perrimon, supra; See Perrimon, supra; und Chen, supra. The human homologue of patched was recently cloned and mapped to chromosome 9q Siehe Johnson, supra; See Johnson, supra; und Hahn, supra.

This region is involved in the basal cell BCNSwhich is characterized by developmental abnormalities, including alterations of the ribs, and craniofacial alterations, abnormalities of the hands and feet, and spina bifida. BCNS also leads to a Hydrogel trophischen Geschwüren for several tumor types, of which the most common basal cell carcinoma BCC are occurring in many parts of the body and occur within the first two decades of life. Die meisten Fälle von BCC sind jedoch nicht mit dem Syndrom verbunden und entstehen sporadisch in kleiner Anzahl auf der Sonne ausgesetzten Stellen von Personen mittleren Alters oder älteren Personen nordeuropäischer Abstammung.

Most cases of BCC are not associated with the syndrome and arise sporadically in small numbers on sun-exposed sites of middle-aged or older people of northern European descent. Recent studies with BCNS bandaged and sporadic BCC suggest that a functional loss of both alleles of patched leads to development of BCC.

Siehe Johnson, supra; See Johnson, supra; Hahn, supra; Hahn, supra; und Gailani, MR et al. Deletionen einzelner Allele des Chromosoms 9q Eine Kopplungsanalyse offenbarte, dass das defekte, vererbte Allel beibehalten wurde, und das normale Allel in Tumoren aus BCNS-Patienten verschwunden war. A linkage analysis revealed that the defective inherited allele was retained and the normal allele in tumors had disappeared Hydrogel trophischen Geschwüren BCNS patients. Sporadic tumors also showed a loss of both functional alleles of patched.

Von zwölf Tumoren, in denen Patched-Mutationen mit Hydrogel trophischen Geschwüren Durchmusterungstest für Einzelstrang-Konformationspolymorphismus identifiziert wurden, wiesen neun eine Chromosomendeletion Hydrogel trophischen Geschwüren zweiten Allels auf, und die anderen drei wiesen in beiden Hydrogel trophischen Geschwüren inaktivierende Mutationen auf Gailani, supra.

Of twelve tumors in which patched mutations were identified with a screening test for single-strand conformation polymorphism, nine showed a chromosomal deletion of the second allele on, and the other three reported in both alleles inactivating mutations on Gailani, supra. Die Alterationen kamen nicht in der entsprechenden Keimbahn-DNA vor.

Hydrogel trophischen Geschwüren alterations did not occur in the corresponding germline DNA. Most of the identified Hydrogel trophischen Geschwüren resulted in premature stop codons or frame shifts. Lench, NJ et al. Mehrere waren jedoch Punktmutationen, die entweder in extrazellulären oder in zytoplasmatischen Domänen zu Aminosäuresubstitutionen führten.

However, several were point mutations leading to amino acid substitutions in either extracellular or cytoplasmic domains. Diese Mutationsstellen können eine funktionelle Bedeutung für die Wechselwirkung mit extrazellulären Proteinen oder mit zytoplasmatischen Mitgliedern des stromabwärts gelegenen signalgebenden Wegs aufweisen. This mutation sites may be of functional importance for interaction with extracellular proteins or with cytoplasmic members of the downstream signaling pathway.

The involvement of patched in the inhibition of gene expression and the occurrence of frequent Alleldeletionen of patched in BCC support a tumor suppression function for this gene Seine Rolle bei der Regulierung von Genfamilien, von denen Hydrogel trophischen Geschwüren ist, dass sie an der Zellsignalgebung und interzellulären Kommunikation beteiligt sind, stellt einen möglichen Mechanismus der Tumorunterdrückung bereit.

His role in the regulation of gene families, which are known to be involved in cell signaling and intercellular communication provides a possible mechanism of tumor suppression.

The present invention provides the use of specific compounds for the manufacture of a medicament for inhibiting activation of a hedgehog pathway in a cell in the context of defined in the appended claims applications and a method for inhibiting activation of a hedgehog pathway in vitro in a cell available.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittelzubereitungen, die bestimmte definierte Verbindungen umfassen. The present invention provides pharmaceutical compositions comprising certain defined compounds also relates. Zusätzlich offenbart die vorliegende Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten speziellen Verbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.

Additionally, the present invention discloses the use of the above-mentioned special compounds for the preparation Hydrogel trophischen Geschwüren a medicament for the treatment of cancer. Ferner stellt die vorliegende Erfindung bestimmte definierte Verbindungen bereit. The present invention further provides certain defined compounds. In general, the present invention uses Methods and Hydrogel trophischen Geschwüren for inhibiting the activation of the signaling pathway of hedgehog ready for.

Example, to different growth states of phenotypes such as Ptc loss of function, hedgehog function increase or Smoothened function increase, resulting, inhibit, wherein the cell to be contacted with an agent such as a small molecule, in an amount sufficient in contact to agonize a normal Ptc activity influence to affect a normal Hedgehog activity, or antagonize a smoothened antagonist activity to reverse or regulate affect, eg.

Verglichen mit dem Träger verringerten D und Jervin die Expression von GlimRNA wesentlich. Compared with the carrier D and jervine reduced the expression of Gli-1 mRNA significantly. Hydrogel trophischen Geschwüren Strukturen ähneln BCCs insofern, als Die lokale Behandlung von Thrombophlebitis in der ganzen Hautschicht in Cluster angeordnet und durch Palisaden normal aussehender Hautzellen getrennt sind.

These structures are similar BCCs insofar as it is arranged in the whole skin layer in clusters and are separated by normal-looking skin palisade cells.

Undifferenzierte Basalzellen in der Epidermis waren ebenfalls Keratinpositiv. Undifferentiated basal cells in the epidermis were also keratinpositive. Von menschlichen BCCs wurde berichtet, dass sie Keratin exprimieren. Of human BCCs have been reported to express Hydrogel trophischen Geschwüren Niedrigere Werte der lacZ-Aktivität weisen auf eine verringerte Aktivität des Patched-Wegs in Gegenwart von Shh-Protein hin. Hautausstanzungen that were pretreated with 10, 20 and M D 5 hours before being treated with exogenous Shh protein, showed complete inhibition of the induced Hydrogel trophischen Geschwüren Shh protein upregulation of patched Hydrogel trophischen Geschwüren bottom row - 3 slides on the right side.

Keine Hemmung wurde beobachtet, wenn die mit Träger vorbehandelten Hautausstanzungen mit exogenem Shh-Protein behandelt wurden, was durch eine intensive X-gal-Färbung gezeigt wurde untere Reihe, auf der linken Seite.

No inhibition was observed when pre-treated with the carrier Hautausstanzungen were treated Hydrogel trophischen Geschwüren exogenous Shh protein, which has been demonstrated by an intense X-gal staining bottom row, on the left side. Die kurze Dauer der Vorbehandlung entsprach im Wesentlichen einer 6-tägigen Behandlung mit D, bezogen auf den Grad der Hemmung durch Ptc Vergleich der oberen und unteren Reihe. The short duration of the pre-treatment corresponded essentially of a 6-day treatment with D, based on the degree of inhibition by PTC comparison of the upper and lower rows.

M, the regression of X-gal-positive BCC-like structures, compared with the carrier-induced. Diese Wirkung war für den Patched-Weg offensichtlich spezifisch und war nicht einfach auf eine allgemeine Zytotoxizität zurückzuführen, was durch die ziemlich konstanten mRNA-Konzentrationen eines Haushaltsenzyms, GAPDH, gezeigt wurde rechts.

This effect was apparently specific for the Patched-way and was not simply due to a Hydrogel trophischen Geschwüren cytotoxicity, as shown by the fairly constant mRNA levels of a household enzyme, GAPDH right. Compared with the support as the positive control jervine, the number and size of BCC structures bruises decreased 5 uM D, strong.

In Hautausstanzungen D inhibited from transgenic mice at concentrations of 1 and 5 microns, the concentration of Gli-1 mRNA compared with Hautausstanzungen from mice treated with vehicle alone left. Diese Hemmung wurde offensichtlich nicht durch eine nicht-spezifische Toxizität verursacht, da Hydrogel trophischen Geschwüren statistischer Vergleich unter Verwendung von ANOVA der mRNA-Konzentrationen des Gens, das unter anderem das Haushaltsenzym GAPDH kodiert, keinen wesentlichen Unterschied in der allgemeinen Zellstoffwechselaktivität zeigte rechts.

This inhibition was apparently not caused by non-specific toxicity, as a statistical comparison using ANOVA the mRNA Hydrogel trophischen Geschwüren of the gene which encodes, inter alia, the financial enzyme GAPDH, no substantial difference in the general cell metabolic activity showed right. The Gli-1 read article, a key indicator signaling of patched, remained active in a high degree, which was displayed in red.

Ohne an einer besonderen Theorie festhalten zu wollen, die Aktivierung eines Rezeptors kann der Mechanismus sein, durch den diese Mittel wirken. Without wishing to be bound to a particular theory, the activation of a receptor may be the mechanism by which these agents act. Somit ist es beabsichtigt, dass in bestimmten Ausführungsformen diese Verbindungen zur Hemmung der Hedgehog-Aktivität in normalen Zellen, die z. Thus, it is contemplated that in certain embodiments, these compounds for inhibiting Hedgehog activity in normal cells, for.

Example, no Hydrogel trophischen Geschwüren mutation that activates the Hedgehog pathway, include, be used.

In bevorzugten Ausführungsformen sind die vorliegenden Inhibitoren organische Moleküle mit einem Molekulargewicht von weniger als amu, stärker bevorzugt weniger als amu und noch stärker bevorzugt weniger als amu und können wenigstens einige der biologischen Aktivitäten von Hedgehog-Proteinen, bevorzugt besonders in Zielzellen, hemmen. Die vorliegenden Verwendungen weisen beispielsweise therapeutische und kosmetische Anwendungen auf, die sich über die Regulierung von neuralem Gewebe, Knochen- und Knorpelbildung und -wiederherstellung, Regulierung der Hydrogel trophischen Geschwüren, Regulierung von glatter Muskulatur, Regulierung von Lunge, Leber und anderen Organen, die read article dem primitiven Darmkanal entstehen, Regulierung der hämatopoetischen Funktion, Regulierung von Haut- und Haarwachstum etc.

These uses have, for example therapeutic and cosmetic applications over the regulation of neural tissue, bone and cartilage formation and recovery, regulation of spermatogenesis, regulation of smooth muscle, regulation of lung, liver, and other organs, the primitive from the intestinal tract arise, regulation of Hydrogel trophischen Geschwüren function, regulation of skin and hair growth, etc.

Ferner werden die vorliegenden Verfahren an Zellen, die in Kultur in vitra bereitgestellt werden, durchgeführt. Further, the present method of cells that are provided in culture in vitra performed. Die vorliegenden Verwendungen können an Zellen in einem ganzen Tier in vivo Hydrogel trophischen Geschwüren werden.

The present uses can be performed on cells in a whole animal in vivo. Whose descriptions are expressly incorporated herein by reference. In a preferred embodiment the present use relates to the treatment or prevention of basal cell carcinoma or associated with the hedgehog pathway other disorders. In certain embodiments, an antagonist of the present, which was used according to the present invention that inhibit by binding to smoothened the activation of a hedgehog pathway.

In Hydrogel trophischen Geschwüren Ausführungsformen kann ein vorliegender Antagonist durch Bindung an Patched die Aktivierung eines Hedgehog-Wegs hemmen. In certain embodiments, an antagonist of the present inhibit by binding to patched, the activation of a hedgehog pathway. In another preferred embodiment, the present method can be used as part of a treatment regimen against malignant medulloblastoma and other primary malignant neuroectodermal tumors of the central nervous system.

In another embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising a hedgehog antagonist, Ptc agonist Hydrogel trophischen Geschwüren smoothened antagonist such as herein as an active ingredient prepared, which was formulated in an amount for inhibiting the proliferation or other biological consequences of Ptc of-function, hedgehog gain function or smoothened gain function in vivo is sufficient.

The present treatments using hedgehog Antagonsten, patched or smoothened agonist-antagonists can be effective for both human and animal patients. Tierische Patienten, auf die die Erfindung anwendbar ist, erstrecken sich sowohl über Haustiere als auch Nutztiere, die entweder als Heimtiere oder für kommerzielle Zwecke gezüchtet werden.

Animal subjects to which the invention is applicable extend both pets and farm animals are raised either as pets or for commercial purposes. Beispiele sind Hunde, Katzen, Rinder, Pferde, Schafe, Schweine und Ziegen. Examples are dogs, cats, cattle, horses, sheep, pigs and goats.

Definitions [] [] Geeigneterweise werden hier bestimmte Begriffe, die in der Beschreibung, den Beispielen und den angefügten Ansprüchen verwendet wurden, Hydrogel trophischen Geschwüren. Suitably, herein, certain terms have been used in the description, the examples and the appended claims, compiled.

Desgleichen bezieht sich Fehlexpression eines Gens auf abweichende Transkriptiongrade des Gens, bezogen auf diese Grade in einer normalen Zelle unter ähnlichen Bedingungen, sowie Nicht-Wildtyp-Splicing von aus dem Gen transkribierter mRNA.

Likewise, mis-expression of a gene refers to differing degrees of transcription of the gene relative to those levels in a normal cell under similar conditions, as well as non-wild-type splicing of mRNA transcribed from the gene.

Basalzellenkarzinome sind die häufigsten Hautneoplasmen, die bei Menschen gefunden werden. Basal cell carcinomas are the most common skin neoplasms Hydrogel trophischen Geschwüren in humans.

Die Mehrheit neuer Fälle von nicht-melanombedingten Hautkrebserkrankungen fällt in diese Hydrogel trophischen Geschwüren. The Hydrogel trophischen Geschwüren of new cases of non-melanoma skin cancer-related falls into this category. The Hydrogel trophischen Geschwüren "carcinoma" refers to a malignant neoplasm, which is composed of epithelial cells, Hydrogel trophischen Geschwüren which tends to be infiltrated into surrounding tissue and cause metastasis.

The "corium" or "dermis" refers to the deep layer of skin beneath the epidermis that consists of a dense bed of vascular connective tissue and contains the nerves and the terminal sensory organs. The hair follicles and sebaceous and sweat glands are Hydrogel trophischen Geschwüren of the epidermis which are deeply embedded in the dermis. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist zur Behandlung von Paradontose verwendbar. The method of the present invention is for the treatment of periodontal disease can be used.

Skin ulcers which can be treated by the method of the present invention include decubitus ulcers, diabetic ulcers, venous stasis ulcers and arterial ulcers.

Dekubituswunden beziehen sich auf chronische Geschwüre, die sich durch Druck, der eine längere Zeitdauer auf Hautbereiche ausgeübt wurde, ergeben. Decubitus wounds refer to chronic ulcers caused by pressure a longer period was applied to skin areas arise. Wunden dieses Typs werden häufig als Bettgeschwüre oder Druckgeschwüre bezeichnet.

Wounds of this type are often referred to as bed sores or pressure ulcers. Venöse Stauungsgeschwüre ergeben sich aus der Stagnation von Blut oder anderen Flüssigkeiten aus defekten Venen. Venous stasis ulcers result from the stagnation of blood or other fluids from defective veins. Arterielle Geschwüre beziehen sich auf nekrotische Haut im Bereich der Arterien mit einem schlechten Blutfluss.

An "effective amount", z. Epithelzellen der Hornhaut, Speiseröhre, Epidermis und Haarfollikel. The terms "epithelia", "epithelial" and "epithelium" refer to the cellular covering of internal and external body surfaces cutaneous, mucous and serousincluding the glands and derived therefrom, other structures, eg.

As epithelial cells of the cornea, esophagus, epidermis and Hydrogel trophischen Geschwüren follicles. Ein anderes beispielhaftes Epithelgewebe umfasst: das Riechepithel, das das Pseudoschichtenepithel ist, das die Riechregion der Nasenhöhle auskleidet und die Rezeptoren für den Geruchssinn enthält; Another exemplary epithelial tissue includes: the olfactory epithelium, which is the Pseudoschichtenepithel lining the olfactory region of the nasal cavity and contains the receptors for the Beitrag Laser-Chirurgie zur Behandlung von Krampf Stimmung of smell; das Drüsenepithel, das sich auf ein Epithel bezieht, das aus sezernierenden Zellen besteht; The glandular epithelium, which refers to epithelium composed of secreting cells; und das Plattenepithel, das sich auf ein Epithel bezieht, das aus abgeflachten, plattenartigen Zellen besteht.

Gewebe, das einen Übergang zwischen mehrschichtigem Pattenepithel und Zylinderepithel darstellt. The term epithelium can also refer to transitional epithelium, like that which is characteristically found in the lining of hollow organs that are exposed due to contraction and expansion of a large mechanical change, such. As tissue, the transition between multilayer Pattenepithel Hydrogel trophischen Geschwüren represents epithelium.

The term "epithelialization" refers to healing by the growth of epithelial tissue over an exposed surface. The term "epidermal glands" refers to an aggregation of cells associated with the epidermis and specialized in the secretion or excretion of materials not related to their ordinary metabolic needs.

The term "sweat glands" refers to present in the dermis or subcutaneous tissue glands that secrete sweat by a transition to the body surface is opened. The term "epidermis" refers to the outermost and nonvascular layer of the skin, derived from the embryonic ectoderm, wherein the thickness of 0.

Hydrogel trophischen Geschwüren der Epidermis der Kuriozin trophischen Geschwüren Körperoberfläche fehlt in der Regel die Glanzschicht. In the epidermis of the general body surface usually lack the glossy layer. Exzisionswunden können sich aus chirurgischen Verfahren oder aus einer versehentlichen Durchdringung der Haut ergeben.

Excisional wounds can result from surgical procedures or from accidental penetration of the skin. An "altered growth state" is a growth state characterized by an abnormal rate of proliferation by z. The term "hair" refers to a threadlike structure, especially the specialized epidermal structure composed of keratin and developing from a papilla embedded in the dermis and is produced only by mammals and characteristic of this group Hydrogel trophischen Geschwüren animals.

A "hair follicle" refers to one of the tubular invaginations of the epidermis enclosing the hairs, and from which the hairs grow. The term "hedgehog antagonist" refers to an agent which increases the biological activity of patched, or recapitulates how.

Hydrogel trophischen Geschwüren term "hedgehog antagonist" as used herein refers not only to any agent that can act by direct inhibition of the normal function of the hedgehog protein, but also to any agent that inhibits the signaling pathway of hedgehog and thus recapitulates the function of ptc. The term "hedgehog function increase" refers to an aberrant modification Hydrogel trophischen Geschwüren mutation of a ptc gene, hedgehog gene, or smoothened gene.

As an aberrant activation of a hedgehog pathway, or a decrease or loss of the expression level of such a gene, which results in a phenotype which resembles contacting a cell with a hedgehog protein.

Die Funktionszunahme kann einen Verlust der Fähigkeit des Ptc-Genprodukts, den Expressionsgrad von Ci-Genen, z. The increase function may regulate, including a loss of the ability of the Ptc gene product, the level of expression of Ci genes, e.

The term "hedgehog function increase" is also used here to refer to any similar cellular phenotype relation z. A tumor cell with an abnormally high proliferation rate due to activation of the signaling pathway of hedgehog has, for example, the phenotype "hedgehog gain function" on, even if Hedgehog is not mutated in that cell. Examples include the lining of the intestine.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist zur Förderung der Heilung bestimmter innerer Wunden, zum Beispiel Wunden, die sich aus einem chirurgischen Eingriff ergeben, verwendbar. The method of the present invention is for promoting the healing of certain internal wounds, for example wounds resulting from surgery, can be used.

The term "keratosis" refers to proliferative skin disorder characterized by hyperplasia of the horny layer of the epidermis. Exemplary keratotic diseases include keratosis follicularis, keratosis palmaris et plantaris, pharyngeal keratosis, keratosis pilaris and actinic keratoses. The term "nail" refers to the horny cutaneous plate on the dorsal surface of the distal end of a finger or toe. The term "patched loss of function" refers to an aberrant modification or mutation of a Ptc gene, z.

Der Funktionsverlust kann einen Verlust der Fähigkeit des Ptc-Genprodukts, Hydrogel trophischen Geschwüren Expressionsgrad von Ci-Genen, z.

The loss of function can regulate, including a loss of the ability of the Ptc gene product, the level of expression of Ci genes, e. The term "Ptc loss of function" is also used here to refer to any similar cellular phenotype relation z. A tumor cell with an abnormally high proliferation rate due to activation of the signaling pathway of hedgehog has, for example on the phenotype "Ptc loss of function", even if PTC is not mutated in that cell.

The term "prodrug" is intended to include compounds which are converted in the drugs of the present invention under Hydrogel trophischen Geschwüren conditions. A general method for making a prodrug is to include selected units that are Hydrogel trophischen Geschwüren under physiological conditions to release the desired molecule. In anderen Ausführungsformen wird Behandlung Varizen Thrombophlebitis oder Prodrug durch Hydrogel trophischen Geschwüren enzymatische Aktivität des Wirtstiers umgewandelt.

In learn more here embodiments, the prodrug is converted by an enzymatic activity of the host animal. As used herein, "proliferating" and "proliferation" refer to cells Hydrogel trophischen Geschwüren mitosis. These diseases are typically characterized by a proliferation of epidermal cells or incomplete cell differentiation, and include, for example, an X-linked recessive ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, epidermolytic hyperkeratosis, and seborrheic dermatitis a.

Epidermodysplasie ist zum Beispiel eine Form einer Fehlentwicklung der Epidermis. Epidermodysplasia is a form of, for example, faulty development of the epidermis.

Another example is Hydrogel trophischen Geschwüren, which refers to a loosened state of the epidermis with formation of vesicles and bullae either spontaneously or at the site of trauma. As used herein, the term "psoriasis" refers to a hyperproliferative skin disease which changes the regulatory Hydrogel trophischen Geschwüren of the skin. Hydrogel trophischen Geschwüren besonderen werden Läsionen gebildet, die mit primären und sekundären Alterationen der epidermalen Proliferation, entzündlichen Reaktionen der Haut und der Expression von Regulationsmolekülen, wie Lymphokinen und entzündlichen Faktoren, verbunden sind.

In particular, lesions are formed which are associated with primary and secondary alterations in epidermal proliferation, inflammatory reactions of the Hydrogel trophischen Geschwüren and wie eine elastische Binde nach Krampfadern tragen expression of regulatory molecules such as lymphokines and inflammatory factors.

Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen erhöhten Umsatz von epidermalen Zellen, eine verdickte Epidermis, anomale Keratinisierung, entzündliche Zellinfiltrate in die Dermisschicht und Infiltration polymorphkerniger Leukozyten in die Epidermisschicht, die zu Hydrogel trophischen Geschwüren Zunahme des Basalzellenzyklus führen, gekennzeichnet.

Psoriatic skin is Hydrogel trophischen Geschwüren morphologically in the epidermal layer, leading to an increase in the Basalzellenzyklus, by an increased turnover of epidermal cells, thickened epidermis, abnormal keratinization, inflammatory cell infiltrates in the dermis and infiltration of polymorphonuclear leukocytes.

Ferner sind hyperkeratotische und parakeratotische Zellen vorhanden. Furthermore, hyperkeratotic and Hydrogel trophischen Geschwüren cells are present.

The term "skin" refers to the outer protective covering of the body, Hydrogel trophischen Geschwüren of the corium and the epidermis, and of course contains the sweat Hydrogel trophischen Geschwüren sebaceous glands and the hair visit web page. Throughout the present application, the adjective used "cutaneous", and should, of course, generally relate to Hydrogel trophischen Geschwüren of the skin as it is suitable for the context in which they are used.

The term "smoothened function increase" refers to an aberrant modification or mutation of a Smo gene, z. Ohne an einer besonderen Theorie festhalten zu wollen, wird angemerkt, dass Ptc nicht direkt in die Zelle Signale übertragen Hydrogel trophischen Geschwüren, sondern vielmehr mit Smoothened, einem Hydrogel trophischen Geschwüren membrangebundenen Protein, Hydrogel trophischen Geschwüren sich stromabwärts von Ptc in der Signalgebung von Hedgehog befindet, in Wechselwirkung tritt Marigo et al.

Without wishing to be bound to a particular theory, it is noted that Ptc can not be transferred directly into the cell signals, but rather with smoothened, more info membrane-bound protein that is located downstream in the signaling of Hedgehog of Ptc, Hydrogel trophischen Geschwüren Marigo. Das Gen Smo ist ein Segmentpolaritätsgen, das für die korrekte Musterbildung Hydrogel trophischen Geschwüren Segments in Drosophila erforderlich ist Alcedo et al.

Hydrogel trophischen Geschwüren gene smo is a Segmentpolaritätsgen, which is required for the correct patterning of every segment in Drosophila Alcedo et al Cell. Menschliche Homologe von Hydrogel trophischen Geschwüren wurden identifiziert.

Human homologues of Smo were identified. Siehe zum Beispiel Stone et al. See, for example, Stone et al. Das Smoothened-Gen kodiert ein integrales Membranprotein mit Eigenschaften heterotrimerer, G-Protein-gekoppelter Hydrogel trophischen Geschwüren, dh 7 Transmembranregionen. The smoothened gene encodes an integral membrane protein with characteristics of heterotrimeric G-protein-coupled receptors, ie, 7 transmembrane regions. Dieses Protein zeigt eine Homologie zu dem Kompressionsstrumpfhose für Fz -Protein von Drosophila, einem Mitglied des Winglesss-Wegs.

This protein shows Hydrogel trophischen Geschwüren to the Frizzled Fz protein of Drosophila, a member of the Winglesss pathway. Ursprünglich wurde angenommen, dass Smo einen Rezeptor des Hh-Signals kodiert. Grad Varizen Männer 2 was originally thought that smo encodes a receptor of the Hh signal. Dieser Vorschlag wurde jedoch später widerlegt, da bewiesen wurde, dass Ptc der Hh-Rezeptor ist. This proposal was subsequently disproved, as has been proved that Ptc is the Hh receptor.

Zellen, die Smo exprimieren, können Hh nicht binden, was zeigt, dass Smo nicht direkt mit Hh in Wechselwirkung tritt Nusse Nature — Cells expressing Smo, can not bind Hh, indicating that smo does not directly interact with Hh Nuts Nature Es wird vielmehr angenommen, dass die Bindung von Sonic-Hedgehog Shh an seinen Rezeptor, PTCH, eine Hydrogel trophischen Geschwüren Hemmung von Smoothened Smo durch PTCH, ein 7-fach die Membran durchspannendes Protein, verhindert.

Rather, it is believed that the binding of Sonic hedgehog Shh to its receptor, PTCH, a normal inhibition of Smoothened Smo by PTCH, a 7-fold by the membrane spanning protein is prevented. Recently it has been reported that activation of Smoothened mutations in sporadic Hydrogel trophischen Geschwüren cell carcinoma, Xie et al. As used herein, refers to "transformed cells" refers to cells that spontaneously transformed himself into a state full growth, ie, Hydrogel trophischen Geschwüren acquired the ability to grow through an indefinite number of divisions in culture.

The term "aliphatic radical" refers to an unbranched, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon group and includes saturated and unsaturated aliphatic radicals, such as an alkyl group, an alkenyl group and an alkynyl group, a. The terms "alkenyl" and "alkynyl" refer to unsaturated aliphatic groups analogous in length and possible substitution to the alkyls described above, but that contain at least one double or triple bond respectively.

The terms "alkoxyl" or "alkoxy" as used herein, refers to an alkyl radical as defined above, having an oxygen atom attached thereto. Representative alkoxyl groups include methoxy, ethoxy, propyloxy, tert-butoxy and the like. An "ether" is two hydrocarbons covalently linked by an oxygen. Folglich ist der Substituent eines Alkylrestes, der den Alkylrest zu einem Ether macht, ein Alkoxyl oder ähnelt diesem, wie durch einen der Reste —O-Alkyl- -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -O- CH 2 m -R 8 dargestellt werden kann, wobei m und R 8 wie vorstehend beschrieben sind.

Accordingly, the substituent of an alkyl group, which makes the alkyl an ether is or resembles Hydrogel trophischen Geschwüren alkoxyl this, as indicated by one of the radicals -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O- CH 2 m may be -R 8, where m and R 8 are as described above. Hydrogel trophischen Geschwüren term "alkyl" refers to a radical of saturated aliphatic groups including straight-chain alkyl groups, branched alkyl groups, cycloalkyl alicyclic residuesalkyl-substituted cycloalkyl radicals, and alkyl radicals click. In bevorzugten Ausführungsformen weist ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest 30 oder weniger Kohlenstoffatome z.

C 1 -C 30 für unverzweigte Ketten, C 3 -C 30 für verzweigte Ketten und stärker bevorzugt 20 oder weniger in seinem Gerüst auf. In preferred embodiments, a straight or branched chain alkyl has 30 or fewer carbon atoms eg. Desgleichen weisen bevorzugte Cycloalkylreste 3 bis 10 Kohlenstoffatome in ihrer Ringstruktur und stärker bevorzugt 5, 6 oder 7 Kohlenstoffe in der Ringstruktur auf. Likewise, preferred cycloalkyl groups of 3 to 10 carbon atoms in their ring structure, and more preferably 5, 6 or 7 carbons in the ring structure.

Further, the term "alkyl" is intended or "lower alkyl" as used throughout the specification, examples, and claims to include Hydrogel trophischen Geschwüren "unsubstituted alkyl" and "substituted alkyl", wherein the latter to alkyl moieties having substituents a replace hydrogen on one or more carbons of the hydrocarbon backbone relate.

Such substituents can include, for example, a halogen, a hydroxyl, a carbonyl such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl or Hydrogel trophischen Geschwüren acyla thiocarbonyl such as a continue reading, a thioacetate, or a thioformatean alkoxyl, a phosphoryl, a phosphatea phosphonate, a phosphonate, an amino, an amido, an amidine, an imine, a cyano, a nitro, an azido, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, aralkyl, or an aromatic or heteroaromatic moiety include.

Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass die an der Kohlenstoffkette substituierten Einheiten, falls geeignet, selbst substituiert sein können. For experts, it is understood that the moieties substituted on the carbon chain units, as appropriate, may themselves be substituted.

The substituents of a substituted alkyl group, for example, substituted and unsubstituted forms of amino, azido, imino, amido, phosphoryl including phosphonate and phosphinatesulfonyl including sulfate, sulfonamido, sulfamoyl and sulfonateand silyl groups and ether, alkylthio, carbonyl including ketones, aldehydes, carboxylates, and esters-CF 3, -CN and the like. Beispielhafte substituierte Alkylreste sind nachstehend beschrieben. Exemplary substituted alkyl groups are described below.

Cycloalkylreste können mit Alkylresten, Alkenylresten, Alkoxyresten, Alkylthioresten, Aminoalkylresten, carbonylsubstituierten Alkylresten, -CF 3-CN und dergleichen weiter substituiert sein.

Cycloalkyl radicals may be with alkyl groups, alkenyl groups, alkoxy, alkylthio, aminoalkyl, carbonyl-alkyl, -CF3, -CN and the like further substituted. When the number of carbon atoms is otherwise specified, "lower alkyl", as used herein, an alkyl group, as defined above, but having from one to ten carbon atoms, and more preferably up to six carbon atoms Hydrogel trophischen Geschwüren its backbone structure.

Similarly, have "lower" and "lower" in a similar chain lengths. In der ganzen Beschreibung bevorzugte Alkylreste sind Niederalkylreste. Throughout the specification, preferred alkyl groups are lower alkyl groups. In bevorzugten Ausführungsformen ist ein hier learn more here Alkyl bezeichneter Substituent ein Niederalkyl. In preferred embodiments, a Hydrogel trophischen Geschwüren designated herein as alkyl is a lower alkyl.

The term "alkylthio" refers to an alkyl radical as defined above, with a sulfur atom bound thereto. Representative alkylthio groups include methylthio, ethylthio, and the like. The term "aralkyl" as used herein refers to an alkyl group substituted with an aryl group an aromatic or heteroaromatic radical z. The term "aryl" as used herein includes aromatic radicals having a 5- 6- and 7-membered single ring, Hydrogel trophischen Geschwüren may include from zero to four heteroatoms, for Hydrogel trophischen Geschwüren, benzene, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazoletriazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, and the like.

These aryl groups having heteroatoms in the ring structure may also be referred to as "aryl heterocycles" or "heteroaromatic compounds". The aromatic ring can at one or more ring positions with such substituents as described above, for example, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphate, phosphonate be, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic moieties, Hydrogel trophischen Geschwüren, -CN, or the like substituted.

The term Hydrogel trophischen Geschwüren also includes polycyclic ring systems having two or more cyclic rings one in which two or more carbons to two adjoining rings the rings Hydrogel trophischen Geschwüren "fused rings" together include at least one of the rings is aromatic, and z. The term "carbocycle", as used herein, refers to an aromatic or non-aromatic ring in which each atom of the ring is carbon.

The term "heteroatom" as used herein means an atom of any element other than carbon or hydrogen. Bevorzugte Heteroatome sind Bor, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel und Selen.

Preferred heteroatoms are boron, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur and selenium. The terms "heterocyclyl" or "heterocyclic group" refer to Hydrogel trophischen Geschwüren to membered ring structures, more preferably 3- to 7-membered rings, whose ring structures include one to four heteroatoms.

Heterocyclen können auch Polycyclen sein. Heterocycles can also be polycyclic. Heterocyclyl groups include, for example, Hydrogel trophischen Geschwüren, thianthrene, furan, pyran, isobenzofuran, chromene, xanthene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, pyrimidine, phenanthroline, phenazine, phenarsazine, phenothiazine, Hydrogel trophischen Geschwüren, phenoxazine, pyrrolidine, oxolane, thiolane, oxazole, piperidine, piperazine, morpholine, lactones, lactams such Hydrogel trophischen Geschwüren azetidinones and pyrrolidinones, sultams, sultones, and the like.

Der heterocyclische Ring kann an einer oder mehreren Positionen mit solchen Substituenten, wie vorstehend beschrieben, Hydrogel trophischen Geschwüren zum Beispiel Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphat, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Von Krampfadern kaufen, einem Heterocyclyl, einer aromatischen oder heteroaromatischen Einheit, -CF 3-CN oder dergleichen, substituiert sein.

The heterocyclic ring may, at one or more positions with such substituents as described above, as for example, halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, please click for source, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphate, phosphonate, phosphinate be carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, a heterocyclyl, an aromatic or heteroaromatic moiety, -CF3, -CN, or the like substituted.

The terms "polycyclyl" or "polycyclic group" refer to two or more rings eg. Rings that are joined through non-adjacent atoms are termed "bridged" rings.

Jeder der Ringe des Polycyclus kann mit solchen Substituenten, wie vorstehend beschrieben, wie zum Beispiel Halogen, Alkyl, Hydrogel trophischen Geschwüren, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphat, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Ester, einem Heterocyclyl, einer aromatischen oder heteroaromatischen Einheit, -CF 3-CN oder dergleichen, Hydrogel trophischen Geschwüren sein.

Each of the rings of the polycycle can with such substituents as described above, as for example, halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphate, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl be, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, a heterocyclyl, Hydrogel trophischen Geschwüren aromatic or heteroaromatic moiety, -CF3, -CN, or the like substituted.

The term "protecting group" as used herein means temporary substituents which protect a potentially reactive functional group from undesired chemical transformations. Examples of such protecting groups include esters of carboxylic acids, silyl ethers of alcohols and acetals and ketals of aldehydes ketones as a relationship.

Über das Gebiet der Hydrogel trophischen Geschwüren wurde ein Überblick gegeben Greene, TW; Wuts, PGM, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. A "selenoalkyl" refers to an alkyl group containing a selenium group attached thereto as a substituent.

Exemplary "selenoethers" which may be substituted on the alkyl are selected from -Se-alkyl, -Se-alkenyl, -Se-alkynyl, and -Se- CH 2 m -R 8, where m and R 8 are as above are defined. As used herein, the term "substituted" include all permissible substituents of organic compounds.

Under a broad aspect, the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and nonaromatic substituents of organic compounds. Exemplary substituents include, for example, those described herein above. Die zulässigen Substituenten können einer oder mehrere und dieselben oder verschiedene für geeignete organische Verbindungen sein.

The permissible substituents can be one or more and the same Hydrogel trophischen Geschwüren different for appropriate organic compounds. Diese Erfindung soll durch die zulässigen Substituenten organischer Verbindungen in keiner Weise eingeschränkt werden. This invention is to be limited by the permissible substituents of organic compounds in any way. It is to be understood that "substitution" or "substituted with" includes the implicit Hydrogel trophischen Geschwüren that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound z.

Analogous substitutions can be Hydrogel trophischen Geschwüren to alkenyl radicals or alkynyl radicals, for example to produce Aminoalkenylreste, Aminoalkinylreste, Amidoalkenylreste, Amidoalkinylreste, Iminoalkenylreste, Iminoalkinylreste, Thioalkenylreste, Thioalkinylreste, carbonylsubstituierte alkenyl or alkynyl.

Alkyl, m, n etc. As used herein, the definition Hydrogel trophischen Geschwüren each expression, eg. The terms triflyl, tosyl, mesyl and nonaflyl are known in the art, and are based on a trifluoromethanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, methanesulfonyl or Nonafluorbutansulfonylgruppe. Die Begriffe Triflat, Tosylat, Mesylat und Nonaflat sind in dem Fachgebiet bekannt und beziehen sich auf eine funktionelle Trifluormethansulfonsäureester- p-Toluolsulfonsäureester- Methansulfonsäureester- und Nonafluorbutansulfonsäureestergruppe beziehungsweise Moleküle, die diese Gruppen enthalten.

The terms triflate, tosylate, mesylate and nonaflate are known in the art and refer to a functional Trifluormethansulfonsäureester- p-Toluolsulfonsäureester- Methansulfonsäureester- and Nonafluorbutansulfonsäureestergruppe or molecules containing these groups.

The Abkürzugen Me, Et, Ph, Tf, Hydrogel trophischen Geschwüren, Ts, and Ms represent methyl, ethyl, phenyl, trifluoromethanesulfonyl, nonafluorobutanesulfonyl, p-toluenesulfonyl or methanesulfonyl.

Eine umfassendere Liste der Abkürzungen, die von Durchschnittsfachleuten der organischen Chemie verwendet werden, erscheint in der ersten Ausgabe jedes Bands des Journal of Organic Chemistry; A more comprehensive list of the abbreviations, which are used by those of ordinary skill in organic Hydrogel trophischen Geschwüren, of each band of the Journal of Organic Chemistry appears in the first issue; diese Liste wird typischerweise in einer Tabelle mit dem Titel Standard List of Abbrevations vorgelegt.

Die in dieser Liste enthaltenen Abkürzungen und alle Abkürzungen, die von Durchschnittsfachleuten der organischen Chemie verwendet werden, sind hiermit Hydrogel trophischen Geschwüren Bezugnahme aufgenommen.

The abbreviations contained in this list, and all abbreviations utilized by those of ordinary skill in organic chemistry, are hereby incorporated by reference. Certain compounds used in the present invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms. The present invention is intended that all such compounds, including cis- and trans-isomers, R- and S-enantiomers, diastereomers, D -isomers, L -isomers, the racemic mixtures thereof and other mixtures thereof, in drop the scope of the invention.

In einem Substituenten, wie einem Alkylrest, können zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sein. In a substituent such as an alkyl group, additional asymmetric carbons may be present. Alle diese Isomere sowie Gemische davon sollen in dieser Erfindung eingeschlossen sein. All of these isomers and mixtures thereof are intended to be included in this invention. For example, Hydrogel trophischen Geschwüren a particular enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared with a chiral auxiliary by asymmetric synthesis or by derivatization, with the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group cleaved to provide the pure desired enantiomers.

In einer anderen Ausführungsform können, wenn das Molekül eine basische funktionelle Gruppe, wie eine Aminogruppe, oder eine saure funktionelle Gruppe, wie eine Carboxylgruppe, enthält, mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base diastereomere Salze gebildet werden, gefolgt von der Spaltung der so geformten Diastereomere durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographievorrichtungen, die in dem Fachgebiet allgemein bekannt sind, und nachfolgende Gewinnung der reinen Enantiomere.

In another embodiment, when the molecule contains a basic functional group such as an amino group, or an acidic functional group such as a carboxyl group, may be formed with an appropriate optically active acid or base diastereomeric salts, followed by cleavage of the thus formed diastereomers by fractional crystallization or chromatography devices, which are well known in the art, and subsequent recovery of the pure enantiomers. Intended equivalents of the compounds described above include compounds which correspond to them and, moreover, the same general properties, such as to have eg.

As the ability to inhibit the signaling of hedgehogwherein one or more simple changes of substituents that the efficacy do not adversely affect the compound are carried out.

Im Allgemeinen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Verfahren, die in den allgemeinen Reaktionsschemata, wie zum Beispiel nachstehend beschrieben, veranschaulicht sind, oder durch Modifikationen davon unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien, Reagenzien und herkömmlichen Syntheseverfahren hergestellt werden.

In general, the compounds of the present invention can be prepared by the methods illustrated in the general reaction schemes, for example as described below, or by modifications thereof, using readily available starting materials, reagents and conventional synthesis procedures.

In diesen Hydrogel trophischen Geschwüren ist es auch möglich, von Varianten Gebrauch zu machen, die an sich bekannt sind, jedoch hier nicht erwähnt werden. In these reactions, it is also possible to make use of variants which are known per se but are not mentioned here. For purposes of this invention, the chemical elements according to the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th ed to be.

Also for purposes of this invention, it is intended that the term "hydrocarbon" Hydrogel trophischen Geschwüren all permissible compounds having at least one hydrogen and one carbon atom.

Under a broad aspect, the permissible hydrocarbons include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and nonaromatic organic compounds which can Hydrogel trophischen Geschwüren substituted or unsubstituted, a. In bestimmten Ausführungsformen ist D ein Aralkyl- oder Hydrogel trophischen Geschwüren Amin. In certain embodiments, D is not NC alkyl. In certain embodiments, D is an aralkyl or heteroaralkyl-substituted amine.

In certain embodiments, R 1 represents a C alkyl group such as a branched alkyl, a cycloalkyl or a cycloalkylalkyl radical, for example, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, neopentyl, cyclobutyl, isobutyl, isopropyl, sec-butyl, Cyclobutylmetyl etc. In certain embodiments, Y and Z are the same O. In certain embodiments, XLR 4 taken together Hydrogel trophischen Geschwüren a cyclic amine, such as a piperazine, a morpholine, a piperidine, a pyrrolidine, etc.

In certain embodiments, R 1 includes an aryl group or a heteroaryl. In bestimmten Ausführungsformen ist R 1 Niederalkyl. In certain embodiments, R 1 is lower alkyl. In certain embodiments, L, is bound to R 1, O, S or NR 8, such as NH, represents.

In certain embodiments, E is NR eighth In bestimmten Ausführungsformen stellt E ein Aralkyl- oder Heteroaralkyl-substituiertes Amin, das z. In certain embodiments, E is an aralkyl or heteroaralkyl-substituted amine, which includes, for. Example, polycyclic R 8, represents. In certain embodiments, X is not NH. In please click for source embodiments, R 1 represents a C -alkyl radical, preferably a Hydrogel trophischen Geschwüren alkyl, a cycloalkyl or a cycloalkylalkyl radical, for example, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, neopentyl, cyclobutyl, isobutyl, isopropyl, sec-butyl, Cyclobutylmetyl etc.

In certain embodiments, at least one of R 1, R 2 and R 3 includes an aryl group or a heteroaryl. Hydrogel trophischen Geschwüren certain related embodiments include at least two of Hydrogel trophischen Geschwüren 1, R 2 and R 3 is aryl or a heteroaryl. In certain embodiments, M is not present. In certain embodiments, R 1 represents a lower alkyl group, preferably a branched alkyl, a cycloalkyl or a cycloalkylalkyl radical, Hydrogel trophischen Geschwüren example, cyclopropyl, Hydrogel trophischen Geschwüren, neopentyl, cyclobutyl, isobutyl, isopropyl, sec-butyl, Cyclobutylmetyl etc.

In bestimmten Ausführungsformen ist R 1 C -Alkyl. In certain embodiments, R 1 is C alkyl. In certain embodiments, L is in each occurrence represents a direct bond. In certain embodiments, Y is O. In certain embodiments, NJ 2 N, taken together, a heterocyclic ring such as a piperazine, etc. In bestimmten anderen Ausführungsformen stellt NJ 2 oder NJR 9 zusammengenommen Hydrogel trophischen Geschwüren substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring dar, an den das andere Vorkommen Hydrogel trophischen Geschwüren N gebunden ist.

In certain other embodiments, NJ 2 or NJR Hydrogel trophischen Geschwüren, taken together, represents a substituted or unsubstituted heterocyclic ring to which the other occurrence of N is attached.

In bestimmten Ausführungsformen sind ein oder beide Vorkommen von J mit einem oder mehreren Niederalkylresten, Niederalkyletherresten, Niederalkylthioetherresten, Amidogruppen, Oxogruppen etc. In certain embodiments, one or both occurrences of J with one or more lower alkyl, Niederalkyletherresten, Niederalkylthioetherresten, amido groups, oxo groups, etc.

In bestimmten Ausführungsformen weist ein heterocyclischer Ring, der ein Vorkommen von J umfasst, 5 bis 8 Glieder auf. In certain embodiments, a heterocyclic ring which includes one occurrence of J, 5 to 8 members.

In certain embodiments, R 5 is a branched alkyl, a cycloalkyl or a cycloalkylalkyl radical is. In certain embodiments, R 6 includes at least one heterocyclic ring Dicynone mit Krampfadern as a thiophene, furan, oxazole, benzodioxane, benzodioxole, pyrrole, indole, etc.

In certain embodiments, R 7 is a phenylalkyl such as benzyl, optionally substituted with halogen, hydroxyl, lower alkyl, nitro, cyano, a lower alkyl optionally substituted z. In certain embodiments, R 8, if it occurs in V, H or lower alkyl, preferably H constitute. In certain embodiments, the subject antagonists can be selected on the basis of their selectivity for the hedgehog pathway. Diese Selektivität kann für den Hedgehog-Weg gegenüber anderen Wegen bestehen oder eine Selektivität zwischen besonderen Hedgehog-Wegen, z.

This selectivity may exist for the hedgehog Hydrogel trophischen Geschwüren compared to other routes or selectivity between particular hedgehog pathways, z.

In certain preferred embodiments, the subject inhibitors inhibit mediated by Ptc loss of function, hedgehog function increase or Smoothened function increase in signal transduction with an ED 50 of 1 mM or less, more preferably from 1. M or less and even more preferably from 1 nM or lessEntsprechend hemmen in bestimmten bevorzugten Ausführungsformen die vorliegenden Inhibitoren die Aktivität des Hedgehog-Wegs mit einer K i von weniger als 10 nM, bevorzugt weniger als 1 nM und sogar noch stärker bevorzugt weniger als 0,1 nM.

According to inhibit in certain preferred embodiments, the present inhibitors the activity of the Hedgehog pathway with a K i of less than 10 nM, preferably less than 1 nM, and even more preferably less than 0. In particular embodiments, the Hydrogel trophischen Geschwüren molecule is chosen for use because it is more selective for one patched isoform than for another, z.

In certain embodiments, a compound which is an antagonist of the hedgehog pathway, selected to the hedgehog activity over Hydrogel trophischen Geschwüren protein kinases than PKA, such as to selectively affect PKC antagonist, wherein for example. The compound has the activity of the hedgehog pathway greater by at least an order of magnitude, preferably at least two orders of magnitude stronger and even more preferably at least three orders of magnitude stronger than modulated to modulate the activity of another protein kinase.

Thus, for example, a preferred inhibitor of the hedgehog pathway hedgehog activity with a K i that is at least click at this page order of magnitude lower, preferably at least two orders of magnitude preferably lower, and even more at least three orders of magnitude lower than its K i for inhibition of PKC is inhibit.

In bestimmten Ausführungsformen ist die K i für die PKA-Hemmung kleiner als 10 nM, bevorzugt kleiner als 1 nM und sogar noch stärker bevorzugt kleiner als 0,1 nM. In certain embodiments, Hydrogel trophischen Geschwüren Ki for PKA inhibition of less than 10 nM, preferably less than 1 nM, and even more preferably less than 0. The present invention is supported by methods for preparing the article source, as indicated above.

In certain embodiments, the conversion of the hydroxyl group into a leaving group by reacting the hydroxyl group with a sulfonyl halide to produce a sulfonic acid ester, for. Example, using tosyl chloride or Tosylanhydrid to produce a tosylate, mesyl chloride or Mesylanhydrid to a Hydrogel trophischen Geschwüren to generate, or Triflylchlorid or Triflylanhydrid to produce a triflate, etc.

In bestimmten anderen Ausführungsformen kann die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe durch Umsetzung der Hydroxylgruppe mit einem Halogenierungsreagenz, wie einem Thionylhalogenid, einem Phosphortrihalogenid, einem Phosphorpentahalogenid, einem Phosphoroxyhalogenid etc.

In certain other embodiments, the conversion of the hydroxyl group into a leaving group by reacting the hydroxyl group with a halogenating reagent, such as a more info halide, a phosphorus trihalide, a phosphorus pentahalide, a phosphorus oxyhalide, etc.

Andere Verfahren zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe sind Hydrogel trophischen Geschwüren dem Fachgebiet allgemein bekannt und können im Schritt A verwendet werden. Other methods for converting a hydroxyl group into a Hydrogel trophischen Geschwüren group are well known in the art and can be used in step A.

In certain embodiments, the step A further includes the replacement of a first leaving group by a second leaving group and the inversion of the stereochemistry of the carbon carrying the leaving group.

Wenn die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel XIV eine stereochemische cis-Beziehung zu dem Y und A tragenden Rest aufweist, erzeugt somit zum Beispiel die Reaktion dieser Verbindung mit Mesylchlorid ein Mesylat in einer stereochemischen cis-Beziehung zu dem Y und A tragenden Rest.

Die Reaktion dieses Mesylats mit einem nukleophilen Reagenz, Hydrogel trophischen Geschwüren NaI, führt zum Ersatz Hydrogel trophischen Geschwüren Mesylats durch Iodid, wobei eine Verbindung der Formel XV erzeugt wird, wobei die Iod-Abgangsgruppe und der Y und A tragende Rest eine stereochemische trans-Beziehung aufweisen.

When the hydroxyl group of the compound of formula XIV has a stereochemical cis-relationship to the Y and A radical carrying, thus generated, for example, the reaction of this compound with mesyl chloride a mesylate in a stereochemical cis-relationship to the Y and A bearing radical. The reaction this mesylate with a nucleophilic reagent, such as NaI, leads to replacement of the mesylate by iodide to yield a compound of formula XV is produced, wherein the click at this page group and Y and A supporting rest have a trans-stereochemical relationship.

Die Verwendung dieses Verfahrens ermöglicht aus einem diastereomerenreinen Ausgangsmaterial, z. Use of this method allows of a diastereomerically pure starting material, read article. In certain embodiments, the replacement of the leaving group can be an azide by using an alkali metal or alkaline earth metal salt of a Azidanions, such as sodium azide, using a Silylazidreagenzes, such as trimethylsilyl azide, or using any other Azidreagenzes, z.

In certain embodiments, the reduction of the azide to an amine using a Hydridreagenzes, such as lithium aluminum hydride, Lithiumtrialkylborhydrid etc. Die Säureschutzgruppe kann zum Beispiel ein substituierter oder unsubstituierter Alkylrest, Alkenylrest, Alkinylrest, Arylrest oder Aralkylrest sein. In certain embodiments, A is an oxygen atom which is bonded to an acid protecting group. The acid protecting group can be for example a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl.

Examples of such groups include methyl, ethyl, trimethylsilylethyl, methylthiomethyl, allyl, benzyl, p-nitrobenzyl, tetrahydropyranyl THPt-butyl, or any other suitable group. A wide variety of acid protecting groups is well known in the art and can be used in this process, without altering the scope and spirit of the invention. In anderen Ausführungsformen stellt A einen Alkylthiorest dar. In other embodiments, A represents an alkylthio group.

In certain embodiments, B is a nitrogen protecting group such as a substituted or unsubstituted acyl group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl Hydrogel trophischen Geschwüren, aryl group or aralkyl radical, or a radical, which when taken together with N, forms a carbamate.

Common nitrogen protecting groups include benzyl, allyl, p-methoxybenzyl, acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.

A wide variety of nitrogen protecting groups is well known in the art and can be used in this process, without altering the scope and spirit of the invention. In certain embodiments, B is GR 6, wherein R 6 includes at least one heterocyclic ring such as thiophene, furan, oxazole, benzodioxane, benzodioxole, pyrrole, indole, etc.

In certain embodiments, A NJ 2 N, taken together can a cyclic diamine such as a piperazine, etc. In certain embodiments, the compound of formula XVII as is enriched with the isomer in which the amine and the substituent that include Y and A, have a cis-relationship, e.

In anderen Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel XVII mit dem Isomer angereichert, in dem die zwei Substituenten eine trans-Beziehung aufweisen, z. In other embodiments, the compound of formula XVII is enriched with the isomer in which the two substituents have a trans relationship, z.

Eine solche Anreicherung ergibt sich bevorzugt aus der Verwendung eines isomer angereicherten Ausgangsmaterials, z. Such enrichment preferably results from the use of isomerically read article starting material, eg. In certain embodiments, an amine that has a structure of the formula XIII or XVII, for. Example, by the implementation of additional steps in the direction of the production of a compound of at least one of the formulas I to VI, be further converted.

CH 2 n aryl, or - CH 2 n substituted heteroaryl e. R 7 represents Hydrogel trophischen Geschwüren substituted or unsubstituted aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl. Any of the selectable steps D to K may, depending on the various reactions and protecting groups used may be carried out in any order, as is generally self-evident in the art. Verschiedene Schutzgruppen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, wurden vorstehend dargestellt und sind, wie auch zahlreiche Verfahren zur Bindung und Entfernung solcher Schutzgruppen, in dem Fachgebiet allgemein bekannt, und beliebige dieser Schutzgruppen können in dem vorliegenden Verfahren verwendet werden, ohne den Umfang und das Wesen der vorliegenden Erfindung read article ändern.

Various protecting groups, which are suitable for use in the present invention have been shown above and are, as well as numerous methods for attaching and removal of such protecting groups Hydrogel trophischen Geschwüren the art generally known, and any of these protecting groups may be used in the present process, without the scope and spirit of the present invention to change.

In certain embodiments, step D by reacting the exocyclic amine with an acylating agent such as an acid halide, an isocyanate, an isothiocyanate, a haloformate, a Halogenthioformiat, an anhydride, a dicarbonate, a sulfonyl, a sulfinyl, a Carbamylehlorid, wie Geburt Becken- Varizen geben Thiocarbamylchlorid or activated Acylierungseinheit prepared in situ, can be performed.

Ein Acylierungsmittel kann zum Hydrogel trophischen Geschwüren durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Aktivierungsmittel, wie einem Carbodiimid z. Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, 1- 3-Dimethylaminopropyl ethylcarbodiimid etc. An acylating agent may, for example, by reacting a carboxylic acid with an activating agent such as a carbodiimide for.

Example, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 1- 3-dimethylaminopropyl ethylcarbodiimide etc. A wide variety of such reagents is in the art of organic synthesis, especially peptide coupling known. Entsprechend kann ein primäres Amin oder ein primärer Alkohol mit einem Hydrogel trophischen Geschwüren, wie Carbonyldiimidazol, Phosgen, Triphosgen, Diphosgen etc.

Accordingly, a primary amine or a primary alcohol with a phosgene equivalent such as carbonyldiimidazole, phosgene, triphosgene, diphosgene, etc. As an isocyanate, isothiocyanate to generate chloroformamide or Chlorthioformamid that can react with an amine to form a urea or thiourea, without any isolation or purification of the acylating agent is required. In Ausführungsformen, in denen M oder G nicht vorhanden ist, kann Schritt G durch Umsetzung des endocyclischen Amins mit einem Elektrophil, wie einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfonat, einem Aralkylhalogenid oder einem Aralkylsulfonat, einem Heteroaralkylhalogenid oder einem Heteroaralkylsulfonat, einem Cycloalkylhalogenid oder einem Cycloalkylsulfonat, einem Cycloalkylalkylhalogenid oder einem Cycloalkylalkylsulfonat, einem Heterocyclylhalogenid oder einem Heterocyclylsulfonat oder einem Heterocyclylalkylhalogenid oder einem Heterocyclylalkylsulfonat, durchgeführt werden.

In embodiments where M or G is not present, step G a by wirksame von Krampfadern Volk of the endocyclic amine with an electrophile such as an alkyl halide or an alkyl sulfonate, an aralkyl halide or an aralkyl sulfonate, a heteroaralkyl or a Heteroaralkylsulfonat, a Cycloalkylhalogenid or Cycloalkylsulfonat, Cycloalkylalkylhalogenid or Cycloalkylalkylsulfonat, a Heterocyclylhalogenid or Heterocyclylsulfonat or Heterocyclylalkylhalogenid or Heterocyclylalkylsulfonat be performed.

In einer anderen Ausführungsform kann Schritt G durch reduktive Alkylierung, z. Please click for source another embodiment, step G by reductive alkylation, for. Example, by reaction of the endocyclic amine with an appropriately substituted aldehyde in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride are performed. In certain embodiments, step E will be with Hydrogel trophischen Geschwüren electrophile such as a halide or sulfonate, carried out using a reductive alkylation or by reaction of the exocyclic amine.

In certain embodiments, step F, by Hydrogel trophischen Geschwüren of an ester, thioester or xanthate with Hydrogel trophischen Geschwüren compound containing 2 N R 9 2 or HXLR 4 comprises, for Hydrogel trophischen Geschwüren, the formula HNJ, z. In anderen Ausführungsformen kann Schritt F durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Aktivierungsmittel, wie einem Carbodiimid z. Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, 1- 3-Dimethylaminopropyl ethylcarbadiimid etc.

In other embodiments, step F, by reacting a carboxylic acid with an activating agent such as a carbodiimide for. Example, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 1- 3-dimethylaminopropyl ethylcarbadiimid etc.

Andere Verfahren zur Kupplung eines Nukleophils mit einer Carbonsäure oder einem Derivat davon wie einem Ester, Thioester etc. Other methods for coupling of a nucleophile with a carboxylic acid or a derivative thereof such as an ester, thioester, etc. In certain embodiments, R 1 represents a lower alkyl group, such as a branched alkyl, a cycloalkyl or a cycloalkylalkyl radical, for example, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, neopentyl, cyclobutyl, isobutyl, isopropyl, sec-butyl, Cyclobutylmetyl etc.

In certain embodiments, NJ 2 N, taken together, a cyclic diamine, such as a piperazine, etc. Beispielhafte Anwendungen des Verfahrens und der Zusammensetzungen IV.

Der Hedgehog-Antagonist, ob hinsichtlich der Proliferation oder Differenzierung eines bestimmten Gewebes induktiv oder anti-induktiv, kann, wie geeignet, eine beliebige der vorstehend beschriebenen Zubereitungen sein. Of the hedgehog antagonist, whether in terms of proliferation or differentiation of a given tissue inductive or anti-inductive, may be as appropriate, any of the preparations described above.

The present method is for example applicable to cell culture techniques wherein whether from genetic or biochemical learn more here, the cells having the phenotype of Ptc loss-function, hedgehog function increase the phenotype or the phenotype Smoothened gain function.

Neuronale Kultursysteme in vitro erwiesen sich als fundamentale und unentbehrliche Hilfsmittel für die Untersuchung der neuralen Entwicklung sowie die Identifizierung neurotropher Faktoren, wie des Nervenwachstumsfaktors NGFder ziliaren trophischen Faktoren CNTF und des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors BDNF. Neuronal culture systems in vitro proved to be fundamental and indispensable tools for the study of neural development and the identification of neurotrophic factors such as nerve growth factor NGFciliary trophic factors CNTF and that coming from the brain-derived neurotrophic factor BDNF.

Eine Verwendung des vorliegenden Verfahrens kann aus Kulturen neuronaler Sternzellen bestehen, wie bei der Verwendung solcher Kulturen zur Erzeugung neuer Neuronen und Glia. One use of Hydrogel trophischen Geschwüren present process may consist of cultures of neuronal cells stern, as in the use of such cultures for the generation of new neurons and glia.

In einer beispielhaften Ausführungsform kann das vorliegende Verfahren verwendet werden, um zum Beispiel sensorische Neuronen oder alternativ motorische Neuronen zu züchten. In an exemplary embodiment, the present method can be used to, for example, sensory neurons or, alternatively, to breed motor neurons.

Solche neuronalen Kulturen können als geeignete Testsysteme sowie Quellen implantierbarer Zellen für therapeutische Behandlungen verwendet werden. Such neuronal cultures can be used as a suitable test systems as well as sources of implantable cells for therapeutic treatments. Allgemein wird ein Verfahren, umfassend die Schritte des Isolierens neuraler Vorläuferzellen aus einem Tier, des Aufrechterhaltens dieser Zellen in vitro oder in vivo, bevorzugt in Gegenwart von Wachstumsfaktoren, und des Regulierens der Differenzierung dieser Zellen zu besonderen neuralen Phänotypen, z.

Neuronen und Glia, indem die Zellen mit einem Hedgehog-Antagonisten in Kontakt gebracht werden, bereitgestellt. General example is a method comprising the steps of isolating neural progenitor cells from an animal, of maintaining these cells in vitro or in vivo, preferably in the presence of growth factors, and regulating the differentiation of these cells into particular neural Hydrogel trophischen Geschwüren, e. Of precursor cells is believed to be under a tonic inhibitory influence Hydrogel trophischen Geschwüren maintains the precursor in a suppressed state until their differentiation is required.

More recent methods but were made available that allow proliferation of these cells, and unlike neurons which are terminally differentiated and therefore non-dividing, they can be produced in unlimited numbers and are suitable for transplantation into heterologous and autologous hosts with neurodegenerative diseases extremely useful.

Diese Zellen können zur Transplantation in einen heterologen oder autologen Wirt verwendet werden. These cells can be used for transplantation into a heterologous or autologous host. Heterolog bedeutet einen anderen Wirt als das Tier, aus dem die Vorläuferzellen ursprünglich gewonnen wurden. Heterologous means a different host than the animal from which the progenitor cells were originally derived.

Analog Hydrogel trophischen Geschwüren den identischen Wirt, aus dem die Vorläuferzellen ursprünglich gewonnen wurden. Analogously, the identical host from which the progenitor cells were originally derived. Cells can be obtained from embryonic, postnatal, juvenile or adult, neural tissue from any animal. Beliebiges Tier bedeutet ein beliebiges vielzelliges Tier, das Nervengewebe enthält.

Any animal means any multicellular animal which contains nervous tissue. Insbesondere bedeutet es einen beliebigen Fisch, ein beliebiges Reptil, einen beliebigen Vogel, eine beliebige Amphibie oder einen beliebigen Säuger und dergleichen. In particular, it means any fish, any reptile, any bird, any Hydrogel trophischen Geschwüren or any mammal and the like. Die am meisten bevorzugten Spender sind Säuger, besonders Mäuse Hydrogel trophischen Geschwüren Menschen.

The most preferred donors are mammals, especially mice and humans. These regions include areas of the central nervous system CNSincluding the cerebral cortex, cerebellum, midbrain, brainstem, spinal Hydrogel trophischen Geschwüren and ventricular tissue, and areas of the peripheral nervous system PNS including the carotid body and the adrenal medulla, a.

In particular, these areas include regions in the basal ganglia, preferably the striatum which consists of the caudate and putamen, or various cell groups such as the globus pallidus, the subthalamic nucleus, the nucleus basalis, it was found from the that it with patients Alzheimer's disease is degenerate, or the substantia nigra pars compacta, was determined by the that it is degenerate in patients with Parkinson's disease, a.

Heparin Thrombophlebitis heterologous neural progenitor cells can be gained from fetal tissue obtained from elective abortion, or from a post-natal, juvenile or adult donor.

Autologes neurales Gewebe kann durch eine Biopsie oder von Patienten, die sich einem neurochirurgischen Eingriff unterziehen, bei dem neurales Gewebe entfernt wird, im besonderen während einer Epilepsieoperation und insbesondere während temporalen Lobektomien und Hippokampusektomien erhalten werden. Autologous neural tissue can be obtained Salbe Krampfadern Behandlung biopsy or from patients undergoing neurosurgery, is removed in the neural tissue, in particular during epilepsy surgery, and particularly during temporal lobectomies and Hippokampusektomien.

Cells can be obtained from donor tissue by dissociation of individual cells from the extracellular connective tissue matrix of the tissue. The cleavage can be accomplished using any known procedure, including treatment Hydrogel trophischen Geschwüren enzymes such as trypsin, collagenase and the like, or using physical cleavage method, such as with a blunt instrument or by cutting with a scalpel to a outgrowth of specific cell types from a tissue enable to be achieved.

Die Spaltung fetaler Zellen kann in einem Gewebekulturmedium durchgeführt werden, obwohl ein bevorzugtes Medium zur Spaltung juveniler und adulter Zellen Hydrogel trophischen Geschwüren Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit aCSF ist.

The cleavage of fetal cells can be carried out in a tissue culture medium, although a preferred medium for the cleavage of juvenile and adult cells is artificial cerebrospinal fluid aCSF is.

Reguläre aCSF enthält mM NaCl, 5 mM KCl, 1,3 mM MgCl 2 Hydrogel trophischen Geschwüren, 2 mM CaCl 226 mM NaHCO 3 und 10 mM D-Glucose. Regular aCSF contains mM NaCl, 5 mM KCl, 1. Split cells can in any known culture medium capable of supporting cell growth, including MEM, DMEM, RPMI, F and the like, additives that are required for cellular metabolism such as glutamine and other amino acids, vitamins, minerals and useful proteinsbe such as transferrin and the like, optionally.

Das Medium kann auch Antibiotika, Hydrogel trophischen Geschwüren Penicillin, Streptomycin, Gentamicin und dergleichen, enthalten, um eine Kontamination mit Hefe, Bakterien und Pilzen zu verhindern. The medium may also antibiotics such as penicillin, streptomycin, gentamicin and the like, to prevent contamination with yeast, bacteria and fungi. In einigen Fällen kann das Medium aus Rindern, Pferden, Hühnern und dergleichen Krampfadern ist gekennzeichnet durch Serum enthalten.

In some cases, the medium from bovine, equine, chicken and the like contain serum derived. Ein für Zellen besonders bevorzugtes Medium ist ein Gemisch aus DMEM und F A particularly preferred medium for cells is a mixture of DMEM and Fth [] [] Vorbeugung Thrombosen der Extremitäten Bedingungen für eine Züchtung sollten physiologischen Hydrogel trophischen Geschwüren entsprechen.

The conditions for breeding should correspond to physiological conditions. Der pH-Wert der Kulturmedien sollte in der Nähe von physiologischem pH-Wert, bevorzugt zwischen einem pH-Wert von 6 und 8, stärker bevorzugt in der Nähe eines pH-Werts von 7 und sogar insbesondere bei einem pH-Wert von etwa 7,4 Hydrogel trophischen Geschwüren. The pH of the culture media should be close Hydrogel trophischen Geschwüren physiological pH, preferably between a pH of 6 and 8, more preferably in the vicinity of pH 7, and even in particular at a pH value of about 7 4 lie.

Im Fall des Click to see more oder Spaltens von Zellen in Suspension werden die Kolben gut geschüttelt, und man lässt die Neurosphären sich auf den Bodenkanten des Kolbens absetzen. In the case of the growth or splitting of cells in suspension, the flasks are shaken well and allowed the neurospheres allowed to settle to the bottom edge of the piston.

Die Sphären werden dann in ein 50 ml Zentrifugenröhrchen überführt und mit niedriger Geschwindigkeit zentrifugiert. The spheres are then transferred to a 50 ml centrifuge tube and centrifuged at low speed. Das Medium wird abgesaugt, die Zellen werden in einer kleinen Menge an Medium mit Wachstumsfaktor resuspendiert, und die Zellen Hydrogel trophischen Geschwüren mechanisch gespalten und in getrennten aliquoten Teilen von Medium resuspendiert. The medium is aspirated, the cells are resuspended in a small amount of medium with growth factor, and the cells are mechanically split and resuspended in separate aliquots of media.

Cell suspensions in culture medium with any growth factor which allows for the proliferation of progenitor cells, complement, and any container in Hydrogel trophischen Geschwüren cells can be cultured, as pointed Hydrogel trophischen Geschwüren above, preferred culture flasks or roller bottles, seeded Hydrogel trophischen Geschwüren it.

In the absence of substrate, cells lift off the floor Hydrogel trophischen Geschwüren the flask and continue to proliferate in suspension, a hollow ball is made from undifferentiated cells.

Nach ungefähr 3 bis 10 Tagen in vitro werden die proliferierenden Cluster Neurosphären alle 2 bis 7 Tage und insbesondere alle 2 bis 4 Tage durch schwache Zentrifugation und Resuspension in Medium, das Wachstumsfaktor enthält, ernährt.

After about 3 to 10 days Hydrogel trophischen Geschwüren vitro, the proliferating clusters neurospheres are every 2 to 7 days, and especially every 2 to this web page days by weak Hydrogel trophischen Geschwüren and resuspension in medium containing growth factor-fed.

After 6 to 7 days in vitro, individual cells can be separated in the neurospheres by physical splitting of the neurospheres with a blunt instrument, in particular by grinding the neurospheres with a pipette. Einzelne Zellen aus den gespaltenen Neurosphären werden in Kulturmedium, das Wachstumsfaktoren, suspendiert, und die Differenzierung der Zellen kann in Kultur Hydrogel trophischen Geschwüren werden, indem die Zellen in Gegenwart eines Hedgehog-Antagonisten plattiert oder resuspendiert werden.

Single cells from Hydrogel trophischen Geschwüren cleaved neurospheres are suspended in culture medium containing growth factors, and differentiation of cells in culture can be controlled by exposing the cells plated in the presence of a hedgehog antagonist or resuspended are.

In order to illustrate other uses of the present hedgehog antagonists further, it is noted that intracerebral transplantation turned out as an additional method for therapy of the central nervous system.

Ein Verfahren, um geschädigte Hirngewebe wiederherzustellen, umfasst zum Beispiel die Transplantation von Zellen aus fetalen oder neugeborenen Tieren in das adulte Gehirn Dunnett et al. A method to restore damaged brain tissue, for example, includes the Hydrogel trophischen Geschwüren of cells from fetal or neonatal animals into the adult brain Dunnett et al J Exp Biol ; and Freund et al J. Fetale Neuronen aus einer Vielzahl von Hirnregionen können erfolgreich in das adulte Gehirn eingebracht werden, und solche Transplantate können Verhaltensdefekte lindern.

Fetal neurons from a variety of brain regions can be successfully Hydrogel trophischen Geschwüren into the adult brain, and such grafts can alleviate behavioral defects.

Bewegungsstörungen, die durch Läsionen dopaminerger Projektionen auf die Basalganglien ausgelöst werden, können zum Beispiel durch Transplantate von embryonalen, dopaminergen Neuronen verhindert werden. Movement disorders that are caused by lesions of dopaminergic projections to the basal ganglia can be prevented for example by grafts of embryonic dopaminergic neurons.

Komplexe kognitive Funktionen, die nach Läsionen des Neokortex beeinträchtigt sind, können durch Transplantate von embryonalen, kortikalen Zellen ebenfalls teilweise wiederhergestellt werden. Complex cognitive functions that are impaired after lesions of the neocortex can also be partially restored by grafts of embryonic cortical cells. Das vorliegende Verfahren kann zur Regulierung des Wachstumszustands in der Kultur verwendet werden oder, wenn fetales Gewebe, besonders neuronale Sternzellen, verwendet wird, kann es zur This web page der Differenzierungsgeschwindigkeit der Sternzellen verwendet werden.

The present method can be used to regulate the growth state in the culture or when fetal tissue, particularly neural stellate cells, is used, it can be used to regulate the rate of differentiation of stellate cells.

In the present invention usable stellate cells are generally known. Mehrere neurale Kammzellen wurden zum Beispiel identifiziert, von denen einige multipotent sind und wahrscheinlich nicht-determinierte, neurale Kammzellen darstellen, und andere davon nur einen Zelltyp, wie sensorische Neuronen, erzeugen können und wahrscheinlich determinierte Vorläuferzellen darstellen.

Several neural crest cells have been identified, for example, some of which are multipotent and likely non-deterministic representing neural crest cells, and may others of only one cell type, such as sensory neurons generate, and probably represent committed progenitor cells. Die Rolle von in dem vorliegenden Verfahren verwendeten Hedgehog-Antagonisten bei der Züchtung solcher Sternzellen kann in der Regulierung der Differenzierung des nicht-determinierten Vorläufers oder in der Regulierung einer weiteren Einschränkung des Entwicklungsschicksals einer determinierten Vorläuferzelle, eine terminal differenzierte neuronale Hydrogel trophischen Geschwüren zu werden, bestehen.

The role of terms used in the present method hedgehog antagonists in the cultivation of such stellate cells, in the regulation of the differentiation of the non-deterministic precursor or in the regulation of further restricting the development fate of a deterministic progenitor cell to become a terminally differentiated neuronal cell exist.

Das vorliegende Verfahren kann zum Beispiel in vitro verwendet werden, um die Differenzierung neuraler Kammzellen in Gliazellen, Schwann'sche Zellen, chromaffine Zellen, cholinerge, sympathische oder parasympathische Neuronen sowie peptiderge und serotoninerge Neuronen zu regulieren.

The present process can for example be used in vitro to the differentiation of neural crest cells into glial cells, Schwann cells, chromaffin cells, cholinergic to regulate sympathetic or parasympathetic neurons, as well as peptidergic and serotonergic neurons.

Hydrogel trophischen Geschwüren Hedgehog-Antagonisten können allein verwendet werden oder können in Kombination mit anderen neurotrophen Faktoren, die insbesondere ein spezielles Differenzierungsschicksal der neuronalen Vorläuferzelle verstärken, verwendet werden. The hedgehog antagonists can be used alone or can be combined with other neurotrophic factors which increase especially a particular differentiation fate of the neuronal progenitor cell may be used.

In addition to the implantation of cells that were grown in the presence of the subject hedgehog antagonists, yet, another embodiment of the present invention, the therapeutic application of a hedgehog antagonist to regulate the growth state of neurons and other neuronal cells in both the central nervous system and in peripheral nervous system.

Die Fähigkeit von Ptc, Hedgehog und Smoothened, die neuronale Differenzierung während der Entwicklung des Nervensystems und auch vermutlich im adulten Zustand zu regulieren, zeigt, dass in bestimmten Fällen von den vorliegenden Hedgehog-Antagonisten erwartet werden kann, dass sie die Steuerung adulter Neuronen im Hinblick auf die Aufrechterhaltung, die funktionelle Leistung und das Alter normaler Zellen, Wiederherstellungs- und Regenerationsprozesse in chemisch oder mechanisch lädierten Zellen und die Behandlung einer Degeneration bei bestimmten pathologischen Zuständen erleichtern.

The Hydrogel trophischen Geschwüren of ptc, hedgehog, and smoothened to regulate neuronal differentiation during development of the nervous system and also presumably in the adult state, shows that in certain Hydrogel trophischen Geschwüren can be expected from the present hedgehog antagonists have the control of adult neurons with a view to facilitate the maintenance, functional performance, and the age of normal Hydrogel trophischen Geschwüren, recovery and regeneration processes in chemically or mechanically Hydrogel trophischen Geschwüren cells and treatment of degeneration in certain pathological conditions.

As appropriate, the present method also for generating nerve prostheses for the repair of central and peripheral nerve damage may be used. Im besonderen können, wenn ein gequetschtes oder durchtrenntes Axon unter Verwendung einer Prothesenvorrichtung intubiert wird, Hedgehog-Antagonisten zu der Prothesenvorrichtung gegeben werden, um die Wachstumsgeschwindigkeit und Regeneration der dendritischen Fortsätze zu regulieren. In particular, when a bruised or severed axon is intubated using a prosthetic device, hedgehog antagonists can be added to the prosthetic device to regulate the rate of growth and regeneration of the dendritic processes.

Beispielhafte Nervenführungskanäle sind in den Exemplary nerve guidance channels in the US-Patenten 5, U. Patents 5, und and 4, 4, beschrieben. In another embodiment, the present method in the treatment of neoplastic or hyperplastic transformations such as may occur Hydrogel trophischen Geschwüren the central nervous system, can be used. Die Hedgehog-Antagonisten können beispielsweise verwendet werden, um solche transformierten Zellen entweder in postmitotische oder apoptotische Zellen umzuwandeln.

The hedgehog antagonists can be used for example to either convert such transformed cells in post-mitotic or apoptotic cells. Das vorliegende Verfahren kann daher als Teil einer Behandlung von z.

Hydrogel trophischen Geschwüren present method can therefore be used as part of a treatment of z. In certain embodiments, the present method is used as part of a treatment program for a medulloblastoma.

Ein Medulloblastom, ein primärer Hirntumor, ist der häufigste Hirntumor bei Kindern. A medulloblastoma, a primary brain tumor, is the weist Krampfadern Behandlung in Kaluga auch common brain tumor in children.

Ein Medulloblastom ist ein Hydrogel trophischen Geschwüren, neuroektodermaler Tumor, Hydrogel trophischen Geschwüren in der hinteren Schädelgrube entsteht. A medulloblastoma is a primitive neuroectodermal tumor arising in the posterior fossa. Histologisch sind sie kleine Rundzellentumoren, die häufig in richtigen Rosetten angeordnet sind, Hydrogel trophischen Geschwüren eine gewisse Differenzierung zu Die Verdunkelung mit Krampfadern die, Ependymzellen oder Neuronen zeigen können Rorke; Kleihues.

Histologically, they are small round cell tumors, which Hydrogel trophischen Geschwüren often arranged in rosettes correct, but may show some differentiation into astrocytes, ependymal cells or neurons Rorke; Kleihues. PNET's may arise in other areas of the brain, including the pineal gland Pineoblastoma and the cerebrum. Die in der supratentorialen Region entstehenden sind im Allgemeinen weitaus schlimmer als ihre PF-Gegenstücke.

Which are produced in the supratentorial region generally much worse than their PF counterparts. A setting of pre-treatment should include an examination of the spinal cord to the possibility of "scattered metastases" excluded. Mit Gadolinium verstärktes MRI hat die Hydrogel trophischen Geschwüren für diesen Zweck weitgehend ersetzt, und eine CSF-Zytologie wird als Routineverfahren postoperativ durchgeführt.

Hydrogel trophischen Geschwüren enhanced MRI with myelography for this purpose has largely replaced, and CSF cytology is carried out as a routine procedure postoperatively.

In other Hydrogel trophischen Geschwüren, the present method is used as part of a treatment program for ependymomas. Allgemein gesagt, sind sie Tumoren, die aus der Ependymauskleidung der Ventrikel entstehen und mikroskopisch Rosetten, Kanäle und perivaskuläre Rosetten bilden.

Generally speaking, they are tumors that arise from the Ependymauskleidung the ventricles and microscopically form rosettes, canals, and perivascular rosettes. Ein Drittel lag in Hydrogel trophischen Geschwüren supratentorialen Hydrogel trophischen Geschwüren vor. A third was in the supratentorial region. Das Alter beim Auftreten zeigt einen Höchstwert zwischen der Geburt und 4 Jahren, was durch SEER-Daten sowie Daten aus CHOP gezeigt wurde.

The age at onset shows a maximum between birth and 4 years, as shown by SEER data as well as data from CHOP. Das mittlere Alter beträgt etwa 5 Jahre. The median age is about 5 years. Da so viele Kinder mit dieser Krankheit Babys sind, erfordern sie häufig eine multimodale Therapie. Because so many children with this disease are babies, they often require multimodal therapy. Thus it is intended by the invention that compositions comprising hedgehog antagonists may also be used for both cell culture methods and therapeutic methods involving generation and maintenance of non-neuronal tissue.

In one embodiment, the present invention makes use of the knowledge that ptc, hedgehog, and smoothened are apparently involved in controlling the development of stellate cells, suggesting the formation of the digestive tract, liver, lungs and other organs from the primitive intestine derived are responsible. Shh dient als induktives Signal aus dem Entoderm zum Mesoderm, das für die Morphogenese des Darmkanals kritisch ist.

Shh serves as Hydrogel trophischen Geschwüren inductive signal from the endoderm to the mesoderm, which is critical for morphogenesis of the intestinal canal. Daher können Hedgehog-Antagonisten des vorliegenden Verfahrens zum Beispiel zur Regulierung der Entwicklung und Aufrechterhaltung einer künstlichen Leber, die die vielfachen Stoffwechselfunktionen einer normalen Leber aufweisen kann, verwendet werden. Therefore, hedgehog antagonists of the present method can be, for example, for regulating the development and maintenance of an artificial liver which can have multiple metabolic functions of a normal liver, are used.

In einer beispielhaften Ausführungsform kann das learn more here Verfahren verwendet werden, um die Proliferation und Differenzierung von Sternzellen des Verdauungskanals zu regulieren, Hydrogel trophischen Geschwüren Hepatozytenkulturen gebildet werden, die zur Population extrazellulärer Matrizen verwendet werden können oder die in biokompatiblen Polymeren eingekapselt werden können, um sowohl implantierbare als auch extrakorporale künstliche Lebern zu bilden.

In an exemplary embodiment, the present method can be used to regulate the proliferation and differentiation of stellate cells of the alimentary canal, wherein hepatocyte cultures can be formed, which can be used on the population of extracellular matrices, or which can be encapsulated in biocompatible polymers, Hydrogel trophischen Geschwüren both implantable to form extracorporeal artificial livers.

In another embodiment, therapeutic compositions of hedgehog antagonist in conjunction with transplantation of artificial livers, as well as embryonic liver structures can be used to regulate the inclusion of the intraperitoneal implant, vessel formation and differentiation in vivo and maintenance of the transplanted liver tissue. In yet another embodiment, the present method can be used therapeutically to regulate such organs after als Volksheilmittel Krampfadern an den Beinen zu behandeln, chemical or pathological injury.

Therapeutische Zusammensetzungen, umfassend Hedgehog-Antagonisten, können beispielsweise zur Wiederherstellung der Leber nach einer partiellen Hepatektomie verwendet werden.

Therapeutic compositions comprising hedgehog antagonists can, for example, be used for restoration of the liver after partial hepatectomy. The generation of the pancreas and small intestine from the embryonic intestine depends on intercellular signaling between the endodermal and mesodermal cells of the intestinal canal.

Im besonderen wurde darauf hingewiesen, dass die Differenzierung des Darmmesoderms in glatte This web page von Signalen aus benachbarten entodermalen Zellen abhängt. In particular, it was pointed out that Hydrogel trophischen Geschwüren differentiation of smooth muscle in Darmmesoderms depends on signals from adjacent endodermal cells.

Ein in Frage kommender Mediator von entodermal abgeleiteten Signalen im embryonalen Enddarm ist Sonic-Hedgehog. A candidate mediator Hydrogel trophischen Geschwüren entodermal derived signals in the embryonic hindgut is Sonic hedgehog. Siehe zum Beispiel Apelqvist et Hydrogel trophischen Geschwüren. See, for example, Apelqvist et al. Shh ausgesetzte Bauchspeicheldrüsenexplantate unterlagen auch einem ähnlichen Programm der Darmdifferenzierung.

Shh exposed Bauchspeicheldrüsenexplantate were also subject to a similar program of intestinal differentiation. Diese Ergebnisse liefern den Beweis, dass die unterschiedliche Expression von entodermal abgeleitetem Shh das Schicksal des benachbarten Mesoderms in verschiedenen Regionen des Darmkanals steuert.

These results provide evidence that the differential expression of Shh entodermal derived Hydrogel trophischen Geschwüren the fate of adjacent mesoderm in different regions of the alimentary canal. There are a wide variety of pathological cell proliferative and -differenzierenden conditions for which the inhibitors of the present invention can provide a therapeutic benefit, wherein the general strategy consists, for example in the Korrekur a different insulin expression, or modulation of differentiation.

In an exemplary embodiment, the present method in the treatment of hyperplastic and neoplastic disorders affecting the pancreatic tissue, particularly those characterized by a deviating proliferation of pancreatic cells can be used. Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse sind beispielsweise durch eine anomale Proliferation von Bauchspeicheldrüsenzellen gekennzeichnet, die zu Änderungen der Insulinsekretionsleistung der Bauchspeicheldrüse führen kann.

Pancreatic cancers are characterized for example by an abnormal proliferation of pancreatic cells, which may lead to changes in the insulin secretion of the pancreas. Bis zu dem Grad, bei dem eine abweichende Signalgebung von Ptc, Hedgehog und Smoothened für das Fortschreiten der Krankheit angezeigt sein kann, können die vorliegenden Versagen und Krampfadern verwendet werden, um die Regeneration des Gewebes nach einer Antitumortherapie zu verbessern.

Up to the level at which a different signaling of Ptc, hedgehog, and smoothened may be indicated for the progression of the disease, which the present inhibitors can be used to enhance regeneration of the tissue after Hydrogel trophischen Geschwüren therapy.

In einer Ausführungsform macht die vorliegende Erfindung von der offensichtlichen Beteiligung von Ptc, Hedgehog und Smoothened an der Regulierung der Entwicklung von Bauchspeicheldrüsengewebe Gebrauch.

In one embodiment, the present invention makes of the apparent involvement of ptc, hedgehog, and smoothened in regulating the development of pancreatic tissue use. Im Allgemeinen kann das vorliegende Verfahren therapeutisch verwendet werden, um die Bauchspeicheldrüse nach einer physikalischen, chemischen oder pathologischen Verletzung zu regulieren.

In general, the present method can be used therapeutically to regulate the pancreas after physical, chemical or pathological injury. In noch einer anderen Ausführungsform kann das vorliegende Verfahren auf Zellkulturverfahren angewendet werden, und im besonderen kann es verwendet werden, um die anfängliche Erzeugung prothetischer Vorrichtungen aus Bauchspeicheldrüsengewebe zu steigern.

In yet another embodiment, the present method can be applied to cell culture techniques, and in particular it can be used to enhance the initial generation of prosthetic pancreatic tissue devices of. Eine Manipulation der Proliferation und Differenzierung von Bauchspeicheldrüsengewebe, indem zum Beispiel die Hedgehog-Aktivität geändert wird, kann Mittel zur sorgfältigeren Steuerung der Eigenschaften eines gezüchteten Gewebes bereitstellen.

Manipulation of proliferation and differentiation of pancreatic tissue, for example by the hedgehog activity is changed, can provide means for more carefully controlling the characteristics of a cultured tissue. Frühe Vorläuferzellen der Langerhans'schen Inseln sind mehrfach wirksam und coaktivieren von dem Zeitpunkt ihres erstens Auftretens an offensichtlich alle inselspezifischen Gene. Early gute Creme gegen Krampfadern cells of the islets of Langerhans are multiple effective and coactivate from the time of their occurrence at first, obviously all island-specific genes.

Wenn die Entwicklung fortschreitet, wird die Expression inselspezifischer Hormone, wie Insulin, auf das Expressionsmuster, das für reife Inselzellen charakteristisch ist, eingeschränkt. When the development proceeds, expression of island-specific Hydrogel trophischen Geschwüren, such as Hydrogel trophischen Geschwüren, on the pattern of expression characteristic of mature islet cells, restricted.

Unter Verwendung der vorliegenden Hedgehog-Antagonisten kann der Differenzierungsweg oder Proliferationsindex der Zellen reguliert werden. Using the present hedgehog antagonists of the differentiation pathway or proliferation index Hydrogel trophischen Geschwüren the cells can be regulated. Further, a manipulation of the differentiation state Hydrogel trophischen Geschwüren pancreatic tissue can be utilized in conjunction with transplantation of artificial pancreas to promote implantation, vascularization, and in vivo differentiation and maintenance of the transplanted tissue.

Eine Manipulation der Hedgehog-Funktion, um die Gewebedifferenzierung zu beeinflussen, kann beispielsweise als Mittel zur Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit des Transplantats verwendet werden.

Manipulation of hedgehog function to affect tissue differentiation can for example be used as a means for maintaining the viability of the transplant. Folglich kann das vorliegende Verfahren zur Regulation der Regeneration von Lungengewebe, z. Consequently, the present method for regulating the regeneration of lung tissue, such.

As may be used in the treatment of emphysema. Die Expression von Sonic-Hedgehog wurde auch in Plattenepithelkarzinomgeweben der menschlichen Lunge, jedoch nicht im normalen Lungengewebe desselben Patienten nachgewiesen. The expression of Sonic hedgehog, was not detected in the human lung Plattenepithelkarzinomgeweben in normal lung tissue from the same patient.

Sie beobachteten auch, dass Sonic-Hedgehog den Einbau Hydrogel trophischen Geschwüren BrdU in die Karzinomzellen und ihr Zellwachstum stimuliert, während Hydrogel trophischen Geschwüren ihr Zellwachstum hemmte. They also observed that Sonic hedgehog stimulates the incorporation of BrdU into the carcinoma cells and their cell growth, while Hydrogel trophischen Geschwüren inhibited their cell growth. Many other tumors, based on evidence, such as the involvement of the hedgehog pathway in these tumors or the detected expression of hedgehog or its receptor in these tissues during development by a treatment with the present compounds can be influenced.

Basalzellenkarzinom, Medulloblastom, Meningiom etc. Niere, Blase, Harnleiter, Prostata etc. Such tumors include tumors that are caused by the Gorlin syndrome z.

Basal cell carcinoma, Hydrogel trophischen Geschwüren, meningioma, etc. In yet another embodiment of the present invention, compositions comprising hedgehog antagonist, for the production of skeletal tissue in vitro, such as use of skeleton-forming stellate cells, as well as for the treatment of skeletal tissue loss in vivo.

Example, whether as a result of surgical intervention, removal tumor, ulceration, implant, fracture, or other traumatic Hydrogel trophischen Geschwüren degenerative conditions. The method of the present invention can be used for example as part of a scheme to restore the function of cartilage tissue. Solche Verfahren sind zum Beispiel für die Reparatur von Defekten oder Läsionen im Knorpelgewebe, die die Folge einer degenerativen Abnutzung, wie der, die zu Arthritis führt, sowie anderer mechanischer Störungen sind, die durch ein Trauma für das Gewebe, wie einen Ersatz von zerrissenem Meniskusgewebe, eine Meniskusentfernung, eine Verrenkung Hydrogel trophischen Geschwüren Gelenks durch ein gerissenes Band, eine Fehlstellung von Gelenken, eine Knochenfraktur oder durch eine hereditäre Krankheit, hervorgerufen werden können, verwendbar.

Such methods are for example for the repair of defects or lesions in cartilage tissue which is the result of degenerative wear such as that which results in arthritis, as well as other mechanical disorders caused by trauma to the tissue, such as a replacement for a torn meniscus tissue a meniscectomy, a dislocation of a joint by a torn ligament, malalignment of joints, a bone fracture, or by hereditary Ursachen Bein Krampfadern bei can be caused, can be used.

Das vorliegende Hydrogel trophischen Geschwüren ist auch zur Remodellierung von Knorpelmatrix, wie bei der plastischen oder rekonstruktiven Chirurgie sowie Parodontalchirurgie, verwendbar. This recovery method is also useful for remodeling cartilage matrix, such as in plastic or reconstructive surgery, as well as periodontal surgery, can be used.

Das vorliegende Verfahren kann auch zur Verbesserung eines vorangegangenen Wiederherstellungsverfahrens, zum Beispiel nach einer chirurgischen Wiederherstellung eines Meniskus, eines Bands oder eines Knorpels, angewendet werden. The present method can also be used to improve recovery of a previous process, for example after a surgical repair of a meniscus, a tape or a cartilage applied. Ferner kann es den Beginn oder die Verschlimmerung einer degenerativen Erkrankung verhindern, wenn es früh genug nach einem Trauma angewendet wird.

Furthermore, it may prevent the onset or exacerbation of degenerative disease if applied early enough after trauma. As used herein, regenerative therapies in the treatment of degenerative conditions, which have progressed to the point at which a deterioration of the fabric is clearly visible, as well as preventive treatments of tissue, wherein the degeneration is in the early stages or imminent.

In an illustrative embodiment, the present method as part of a therapeutic intervention Hydrogel trophischen Geschwüren the treatment of cartilage of a synovial joint, such as the knee, ankle, elbow, hip, wrist, ankle either a finger or toe, or TMJ, is used be.

Die Behandlung kann auf den Meniskus des Gelenks, auf click to see more Gelenkknorpel des Gelenks oder beide gerichtet sein. The treatment can be directed to the meniscus of the joint, to the articular cartilage of the joint, or both.

Zur Hydrogel trophischen Geschwüren Veranschaulichung, das Hydrogel trophischen Geschwüren Verfahren kann zur Behandlung einer Degenerationskrankheit des Knies, wie sie die Folge einer traumatischen Verletzung z. To further illustrate, the subject method can be Hydrogel trophischen Geschwüren for treatment of a degenerative disease of the knee, as Hydrogel trophischen Geschwüren may be the result of traumatic injury eg.

As a sports injury or excessive wear or Hydrogel trophischen Geschwüren, may be used. Die vorliegenden Antagonisten können als Injektion in das Gelenk mit beispielsweise einer arthroskopischen Nadel verabreicht werden.

The present antagonists may be administered as an injection into the joint with, for example, an arthroscopic needle. In some instances, the injected agent can be in the form of a hydrogel or other slow release vehicle described above in order to enable a prolonged and more uniform contact of the agent with the treated tissue.

The present invention also contemplates the use of this procedure in the field of cartilage transplantation and therapies with prosthetic devices. Probleme entstehen jedoch beispielsweise, weil die Eigenschaften von Knorpel und Faserknorpel zwischen verschiedenen Geweben variieren: wie zwischen Gelenkknorpel, Meniskusknorpel, Bändern und Sehnen, zwischen den zwei Enden desselben Bands oder derselben Sehne und zwischen den oberflächlichen und tiefliegenden Teilen des Gewebes.

However, problems arise, for example, because the Strümpfe Strümpfe Krampfadern of cartilage and fibrocartilage varies between different tissues: as between articular cartilage, meniscal cartilage, ligaments and tendons, between the two ends of the same bands or the same tendon and between the superficial and deep parts of the tissue.

Die zonenförmige Anordnung dieser Gewebe kann eine allmähliche Änderung der mechanischen Eigenschaften widerspiegeln, und ein Versagen tritt ein, wenn implantiertes Gewebe, das sich unter diesen Bedingungen nicht differenzierte, nicht die Fähigkeit zu einer geeigneten Antwort aufweist. The zonal arrangement of these tissues may reflect a gradual change in mechanical properties, and failure occurs when implanted tissue not differentiated under these conditions, does not have the ability to appropriate answer.

Wenn beispielsweise Meniskusknorpel verwendet wird, um vordere Kreuzbänder wiederherzustellen, unterliegt das Hydrogel trophischen Geschwüren einer Metaplasie zu reinem fibrösem Gewebe.

For Hydrogel trophischen Geschwüren, when meniscal cartilage is used to repair anterior cruciate ligaments, subject to the tissue metaplasia to pure fibrous tissue. Durch die Regulierung der Chondrogenesegeschwindigkeit kann das vorliegende Verfahren verwendet werden, um sich besonders diesem Problem zu widmen, indem es die adaptive Steuerung der implantierten Hydrogel trophischen Geschwüren in der neuen Umgebung und die wirksame Angleichung hypertropher Chondrozyten einer früheren Entwicklungsstufe des Gewebes unterstützt.

By regulating the Chondrogenesegeschwindigkeit the present method can be used to put particular this problem Hydrogel trophischen Geschwüren supporting the adaptive control of the implanted cells in the new environment and the effective alignment of hypertrophic chondrocytes of an earlier developmental stage of the tissue.

The present method can be used in a similar way to improve both the generation of prosthetic cartilage devices and their implantation. Der Bedarf just click for source einer verbesserten Behandlung motivierte die Forschung mit dem Ziel, neuen Knorpel zu erzeugen, der auf Kollagen-Glykosaminoglykan-Templaten Stone et al. Vacanti et al Hydrogel trophischen Geschwüren Reconstr Surg ; Schroeder et al J Biomed Mater Res ; Freed et al J Biomed Mater Res.

Chondrozyten kann man zum Beispiel in Kultur auf biologisch abbaubaren, biokompatiblen, hochporösen Gerüsten wachsen lassen, die aus Polymeren, wie Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Agarosegel oder anderen Polymeren, die sich mit der Zeit als Funktion der Hydrolyse des Polymergerüsts in unschädliche Monomere zersetzen, gebildet wurden. Chondrocytes can be, for example, in culture on biodegradable, biocompatible, grow highly porous scaffolds were Hydrogel trophischen Geschwüren from polymers such as polyglycolic acid, polylactic acid, gel, or other polymers which degrade over time as a function of hydrolysis of the polymer backbone into innocuous monomersDie Matrizen sind so konstruiert, dass ein ausreichender Nährstoff und Gasaustausch für die Zellen ermöglicht wird, bis die Transplantation stattfindet.

The matrices are designed so that an adequate nutrient and gas exchange to the cells is made possible until transplantation takes place. Die Zellen können in vitro gezüchtet werden, bis die zu implantierenden Zellen ein ausreichendes Zellvolumen und eine ausreichende Zelldichte entwickelt haben. The cells can be cultured in vitro to the Hydrogel trophischen Geschwüren to be implanted have developed an adequate cell volume and a sufficient cell density.

Ein Vorteil der Matrizen besteht darin, dass sie zu einer gewünschten Form auf einer individuellen Basis gegossen oder geformt werden können, so dass das Endprodukt dem eigenen Ohr oder der eigenen Nase des Patienten um ein Beispiel zu geben stark ähnelt, oder flexible Matrizen können verwendet werden, die eine Manipulation zum Zeitpunkt der Implantation, wie in ein Gelenk, ermöglichen.

One advantage of the matrices is Hydrogel trophischen Geschwüren they can be cast or molded into a desired shape on an individual basis, so that the final product's own ear or nose of the patient's own to give an example is very similar to, or flexible matrices can are used, the manipulation at the time of implantation, as in a joint, permit.

In one embodiment of the present method, the implants are placed during certain stages of the growth process with a hedgehog antagonist in contact in order to direct the differentiation of chondrocytes and the formation speed of hypertrophic chondrocytes in the culture. In another embodiment, the implanted device is treated with a hedgehog antagonist in order to actively remodel the implanted matrix and to make them more suitable for their intended function.

Wie vorstehend im Hinblick auf Gewebetransplantate aufgezeigt, leiden die künstlichen Transplantate an derselben Unzulänglichkeit, dass sie nicht in einem Umfeld gewonnen wurden, das mit der tatsächlichen mechanischen Umgebung, in die die Matrix implantiert wird, vergleichbar ist.

Die Fähigkeit, die Chondrozyten in der Matrix durch das vorliegende Verfahren zu regulieren, kann es dem Implantat ermöglichen, Eigenschaften zu erwerben, die dem Gewebe, das es ersetzen soll, ähneln.

The ability to regulate the chondrocytes in the matrix by the present method can allow the implant to acquire characteristics that the tissue which click to see more to replace it, are similar. In yet another embodiment, the present process is used to improve the adhesion of prosthetic devices.

Zur Veranschaulichung, das vorliegende Verfahren kann bei der Implantation einer Parodontalprothese verwendet werden, wobei die Behandlung des umgebenden Bindegewebes die Bildung von Periodontium über der Prothese stimuliert.

To illustrate, the subject method can be used Hydrogel trophischen Geschwüren the implantation of a Parodontalprothese, wherein the treatment of the surrounding connective tissue stimulates formation of periodontal ligament about the prosthesis. In still further embodiments, the present method can missing as part of a scheme for the generation of bone osteogenesis at a site in the animal where such skeletal tissue may be used.

Indian hedgehog is particularly with the hypertrophic chondrocytes that are ultimately replaced by osteoblasts, in context. Die Verabreichung eines Hedgehog-Antagonisten der Hydrogel trophischen Geschwüren Erfindung kann beispielsweise als Teil eines Verfahrens zur Regulierung der Geschwindigkeit von Knochenverlust in einem Versuchstier verwendet werden.

The administration of a hedgehog antagonists of the present invention may for example be used as part of a method for regulating the rate of bone loss in an experimental Hydrogel trophischen Geschwüren. Preparations comprising hedgehog antagonists can be used, for example, to control endochondral ossification in the development of a "model" for bone formation. In yet another embodiment of the present invention, a hedgehog antagonist can be used to regulate spermatogenesis.

Die Dhh-Expression wird kurz nach der Aktivierung von Sry Hoden-bestimmendes Gen in Vorläufern von Sertoli-Zellen ausgelöst und bleibt bis ins Erwachsenenalter in den Hoden bestehen. The Dhh expression is initiated shortly after the activation of Sry Hydrogel trophischen Geschwüren determining gene in precursors of Sertoli cells and persists into adulthood in the testicles.

Die Männchen sind lebensfähig, jedoch infolge einer völligen Abwesenheit von reifen Samenzellen unfruchtbar. The males are viable, but due to a complete absence of mature sperm infertile. Eine Untersuchung der sich entwickelnden Hoden mit verschiedenen genetischen Hintergründen weist darauf hin, dass Dhh sowohl frühe als auch späte Stufen der Spermatogense reguliert. A study of the developing testis with different genetic backgrounds suggests that Dhh both early and late stages of Spermatogense regulated.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann der Hedgehog-Antagonist als Empfängnisverhütungsmittel Hydrogel trophischen Geschwüren werden. In a preferred embodiment, the hedgehog antagonist used as contraceptives. Auf ähnliche Art und Weise sind Hedgehog-Antagonisten des vorliegenden Verfahrens möglicherweise zum Modulieren einer normalen Eierstockfunktion verwendbar.

In a similar manner hedgehog antagonists of the present method may be for modulating normal ovarian function used. The present method also has wide applicability to the treatment or prophylaxis of diseases which affect the epithelial tissue, as well as in cosmetic uses. In general, the method may be characterized in that it includes a step of administering an amount of a hedgehog antagonist, which causes a change in the growth Hydrogel trophischen Geschwüren of a Hydrogel trophischen Geschwüren epithelial tissue to an animal.

Topische Formulierungen sind zum Beispiel bevorzugt, wenn das behandelte Gewebe epidermales Gewebe, wie Haut- oder Schleimhautgewebe, ist.

Topical formulations are preferred for example, when the treated tissue is epidermal tissue, such as skin or mucosal tissue is. A method which "promotes the healing of a wound" results in as a result of treatment in a much faster wound healing than a similar wound heals without the treatment. In certain instances, "promotion of wound healing" can also mean that certain methods of wound healing have better success rates eg.

As the Anwachsgeschwindigkeiten of skin graftswhen used together with the method of the present invention. Despite the significant progress in reconstructive surgical techniques, scarring can be an important obstacle in regaining normal function and a normal appearance of healed skin.

Hydrogel trophischen Geschwüren trifft besonders zu, wenn eine pathologische Narbenbildung, wie Keloide oder hypertrophe Narben der Hände oder des Gesichts, eine funktionelle Behinderung oder eine körperliche Entstellung hervorrufen. This is especially true when pathologic scarring, keloids or hypertrophic scars such as the hands or face, a functional disability or physical disfigurement cause.

Unter den schwersten Umständen kann eine solche Narbenbildung psychosoziales Leid und ein Leben mit wirtschaftlichem Verlust auslösen. Among the most difficult circumstances, such scarring psychosocial distress and a life of economic loss trigger.

A Hydrogel trophischen Geschwüren healing includes the stages of hemostasis, inflammation, proliferation and remodeling. Die Proliferationsphase umfasst Hydrogel trophischen Geschwüren Vermehrung von Fibroblasten und Endothel- und Epithelzellen. The proliferative stage involves multiplication of this web page and endothelial and epithelial cells.

The present treatment can also serve as part of a therapeutic scheme for the treatment of oral and para oral ulcers that result, for. Solche Geschwüre entwickeln sich gewöhnlich innerhalb von Tagen nach einer Chemotherapie oder einer Bestrahlungstherapie.

Such ulcers usually develop within days after chemotherapy or radiation therapy. These ulcers usually begin as small, painful irregularly shaped lesions that are usually covered with a fine, gray, necrotic membrane and surrounded by inflammatory tissue.

In vielen Fällen führt eine mangelnde Behandlung zu einer Proliferation von Gewebe auf entzündlicher Basis um den Randbereich der Läsion herum. In many cases, performs a lack of treatment results in proliferation of tissue on an inflammatory base around the edge region around the lesion. Das Epithel, das das Geschwür begrenzt, zeigt beispielsweise in der Regel eine proliferative Aktivität, was zu einem Kontinuitätsverlust des Oberflächenepithels führt. The epithelium, which limits the ulcer, for example, shows generally a proliferative activity, resulting in a loss of continuity of the surface epithelium.

Making these lesions because of their size and loss of epithelial integrity the body for a possible secondary infection-prone. Routine ingestion of food and water becomes a very painful event and, if the ulcers proliferate throughout the alimentary canal, diarrhea, with all its complicating factors is usually obvious.

According to the present invention a treatment for such ulcers which includes application of a hedgehog antagonist, reduce Hydrogel trophischen Geschwüren abnormal proliferation and differentiation of the affected epithelium, by helping to reduce the severity of subsequent inflammatory events.

The present method and the present compositions can also be used to treat wounds resulting from dermatological diseases, such as lesions of autoimmune diseases, such as psoriasis result, may be used. Atopische Dermatitis betrifft ein Hautverletzung, die sich aus Allergien ergibt, die mit einer Immunantwort in Zusammenhang stehen, die durch Allergene, wie Pollen, Nahrungsmittel, Tierhautschuppen, Insektengifte und Pflanzentoxine, verursacht wird.

Atopic dermatitis relates to a skin injury, resulting from allergies associated with an immune response in context, which is caused by allergens such as pollens, foods, animal dander, insect venoms and plant toxins.

Katarakt ist eine hartnäckige Augenkrankheit, und verschiedene Untersuchungen bezüglich einer Kataraktbehandlung wurden durchgeführt. Cataract is an intractable eye disease and various studies on a Hydrogel trophischen Geschwüren of cataract have been made.

Gegenwärtig jedoch wird die Kataraktbehandlung durch chirurgische Operationen erzielt. Currently, however, the cataract treatment is achieved by surgical operations. Die Kataraktchirurgie wurde lange Zeit angewendet, und verschiedene operative Verfahren wurden untersucht.

Cataract surgery has been applied for a long time Hydrogel trophischen Geschwüren various operative methods have been examined. Eine extrakapsuläre Linsenextraktion wurde das Verfahren der Wahl zur Entfernung von Katarakten.

Extracapsular lens extraction was the method of Hydrogel trophischen Geschwüren for removing cataracts. Die medizinischen Hauptvorteile dieses Verfahrens gegenüber einer intrakapsulären Extraktion sind das geringere Vorkommen von aphakischen, zystoiden Makulaödemen und Netzhautablösung. The main medical advantages of this method over an intracapsular extraction are lower incidence of aphakic, cystoid macular edema and retinal detachment. Eine extrakapsuläre Extraktion ist auch zur Implantation von intraokularen Linsen der hinteren Augenkammer erforderlich, die gegenwärtig in den meisten Fällen als Linsen der Wahl angesehen werden.

Extracapsular extraction is also suitable for implantation of intraocular lenses of the posterior chamber is required, which is presently considered in most cases as lenses of choice. Ein Nachkatarakt wird durch Hydrogel trophischen Geschwüren Proliferation von Salbe von trophischen Geschwüren der äquatorialen und vorderen Linsenkapsel, die nach der extrakapsulären Linsenextraktion zurückbleiben, hervorgerufen.

A Nachkatarakt is caused by the proliferation of epithelial cells of the equatorial and anterior lens capsule, which remain after extracapsular lens extraction. Diese Zellen proliferieren, wobei Sommerling-Ringe hervorgerufen werden, und zusammen mit Fibroblasten, die sich ebenfalls ablagern und auf Hydrogel trophischen Geschwüren hinteren Kapsel vorkommen, verursachen sie eine Trübung der hinteren Kapsel, die das Sehen stört.

These cells proliferate, with summer Ling-rings are caused, and along with fibroblasts which also Hydrogel trophischen Geschwüren and occur Hydrogel trophischen Geschwüren the posterior capsule, they cause a clouding of the posterior capsule, which interferes with vision.

Die Vorbeugung eines Nachkatarakts ist einer Hydrogel trophischen Geschwüren vorzuziehen. The prevention of Nachkatarakts is preferable to treatment. Um die Bildung eines Sekundärkatarakts zu verhindern, stellt das vorliegende Verfahren Mittel zur Hemmung der Proliferation der verbliebenen Epithelzellen der Augenlinse bereit. In order to prevent the formation of a secondary cataract, the present method provides a means of inhibiting proliferation of the remaining epithelial cells of the ready lens.

Diese Zellen können zum Beispiel ruhig gestellt werden, indem nach der Linsenentfernung eine Lösung, die eine Zubereitung eines Hedgehog-Antagonisten enthält, in die vordere Augenkammer instilliert wird. These cells can be immobilized, for example, by using a solution containing a preparation of a hedgehog antagonist, is instilled into the anterior chamber after lens removal. Ferner kann die Lösung osmotisch ausgeglichen sein, um eine minimale wirksame Dosierung bereitzustellen, wenn sie in die vordere Augenkammer instilliert wird, wodurch ein subkapsuläres Hydrogel trophischen Geschwüren mit einer gewissen Spezifität gehemmt wird.

Furthermore, the solution can be osmotically balanced to provide minimal effective dosage when instilled into the anterior chamber of the eye, whereby a subcapsular epithelial growth with some specificity is inhibited.

The present method can also be used in the Hydrogel trophischen Geschwüren of corneal diseases, which are characterized by a proliferation of corneal epithelial cells, such as at Epithelerkrankungen of the eye, such as a downward or squamous epithelial surface of the eye.

Desgleichen zeigten Jensen et al. Similarly showed Jensen et al. Somit kann das vorliegende Verfahren bei der Behandlung proliferativer Krankheiten von Netzhautzellen und zur Regulierung der Photorezeptordifferenzierung verwendet werden.

Thus, the present method can be used in the treatment of proliferative diseases of retinal cells and regulate photoreceptor differentiation. Yet another embodiment of the present invention relates to the use of the present method for the regulation of hair growth. Haar besteht im Wesentlichen aus Keratin, einem zähen und unlöslichen Protein; Hair is basically composed of keratin, a tough and insoluble protein; seine Hauptfestigkeit liegt an seiner Cystindisulfidbindung.

Jedes einzelne Haar umfasst einen zylindrischen Schaft und eine Wurzel und befindet sich in einem Follikel, einer flaschenartigen Vertiefung Hydrogel trophischen Geschwüren der Haut. Each individual hair comprises a Hydrogel trophischen Geschwüren shaft and a root, and is located in a follicle, a bottle-like depression in the skin. The bottom of the follicle contains a finger-like extension, which is referred to as the papilla, which consists of connective tissue from which hair grows, and through which blood vessels supply the cells with nourishment.

The shaft is the part that extends outside of the skin surface, whilst the root has been described as intracutaneous part of the hair. Die Basis der Wurzel dehnt sich in die Haarzwiebel aus, die auf der Papille ruht. The base of the root expands into the hair bulb, which rests upon the papilla. Zellen, aus denen here Haar erzeugt wird, wachsen in der Zwiebel des Follikels; Cells from which the hair is produced grow in the bulb of the follicle; sie werden in Form von Fasern extrudiert, wenn die Zellen in dem Follikel proliferieren.

Hair "growth" refers to the formation and elongation of the hair fiber by the dividing cells. As is well Hydrogel trophischen Geschwüren in the art, the common hair cycle is divided into three stages: anagen, catagen and telogen.

Während der aktiven Phase Anagen teilen sich die epidermalen Hydrogel trophischen Geschwüren der Hautpapille schnell. During the active phase anagenthe epidermal cells of the dermal papilla divide rapidly rating. Die Tochterzellen bewegen sich aufwärts und differenzieren sich, Hydrogel trophischen Geschwüren die konzentrischen Schichten des Haares selbst zu bilden.

The daughter cells move upward and differentiate to form the concentric layers of the hair itself. Das Übergangsstadium, Katagen, ist durch das Ende der Mitose der Sternzellen in dem Follikel gekennzeichnet. The transitional stage, catagen, is marked by the end of mitosis of stellate cells in the follicle. Das Ruhestadium ist als Telogen bekannt, in dem das Haar mehrere Wochen innerhalb der Kopfhaut zurückgehalten wird, bevor ein auftauchendes neues Haar, das sich unter ihm entwickelt, den Schaft der Telogenphase aus seinem Follikel verdrängt.

The resting stage is known as telogen, where the hair Hydrogel trophischen Geschwüren retained within the scalp for several weeks before an emerging new hair developing below him, the shaft of the telogen phase displaced from its follicle.

From this model, it became clear that the larger the reservoir is at dividing stellate cells, which differentiate into hair cells, the more hair growth occurs. Folglich können Verfahren zur Steigerung oder Verringerung von Haarwachstum durchgeführt werden, indem die Proliferation dieser Sternzellen verstärkt beziehungsweise gehemmt wird.

Consequently, the method to increase or decrease can be carried out of hair growth by the proliferation of stellate cells is enhanced or inhibited. In certain embodiments, the present invention can be used as a way of reducing the growth of human hair as opposed to its conventional removal by cutting, shaving or depilation. Das vorliegende Verfahren kann beispielsweise bei der Behandlung von Trichosis, die durch ein anomal schnelles oder dichtes Haarwachstum gekennzeichnet ist, z.

The present method may, for example, in the treatment of trichosis, which is characterized by an abnormally rapid or dense hair growth, z. In Hydrogel trophischen Geschwüren beispielhaften Ausführungsform können Hedgehog-Antagonisten zur Behandlung von Hirsutismus, einer Hydrogel trophischen Geschwüren, die durch eine anomale Haarigkeit gekennzeichnet ist, verwendet werden.

In an exemplary embodiment, hedgehog antagonists for the treatment of hirsutism, a disorder marked by abnormal hairiness be used. Das vorliegende Verfahren kann auch ein Verfahren zur Verlängerung des Hydrogel trophischen Geschwüren einer Depilation bereitstellen. The present method may also provide a method for prolonging the time interval of a depilation.

Because a hedgehog antagonist to epithelial cells is often rather cytostatic than cytotoxic, such agents as may also the protection Hydrogel trophischen Geschwüren hair follicle cells from cytotoxic agents which require for efficacy the progression of the cell cycle in S phase, z.

A triggered by irradiation deathbe used. Eine Behandlung durch das vorliegende Verfahren kann einen Schutz bereitstellen, indem sie die Haarfollikelzellen ruhig stellt, z. A treatment by the Hydrogel trophischen Geschwüren method can provide protection by providing the hair follicle quiet, z. Hedgehog antagonists can, for example, for patients undergoing chemotherapy or radiation therapy, which usually leads to a loss of hair, are used.

Indem das Fortschreiten des Zellzyklus während solcher Therapien gehemmt wird, kann die vorliegende Behandlung Haarfollikelzellen vor dem Tod schützen, der sich sonst aus einer Aktivierung von Zelltodprogrammen ergeben kann. By the progression of the cell cycle is inhibited during such therapies, the present treatment can protect hair follicle cells from death which may result from activation of cell death programs otherwise.

Nach dem Ende der Therapie kann das vorliegende Verfahren auch mit einer gleichzeitigen Abschwächung der Hemmung der Proliferation von Follikelzellen beendet werden.

After the end of therapy, the present method can also be ended with a concomitant weakening of the inhibition of proliferation of follicular cells. The present method can be folliculitis ulerythematosa reticulata or Keloidfollikulitis, also used in the Hydrogel trophischen Geschwüren of folliculitis, such as folliculitis decalvans.

Eine kosmetische Zubereitung eines Hedgehog-Antagonisten kann zum Beispiel bei der Behandlung von Pseudofollikulitis, einer chronischen Erkrankung, die am häufigsten in der Unterkieferregion des Halses vorkommt und mit dem Rasieren in Zusammenhang steht, deren charakteristische Läsionen erythematöse Papeln und Pusteln sind, die intrakutane Haare enthalten, topisch aufgetragen werden.

A cosmetic preparation of a hedgehog antagonists can, for example, in the treatment of pseudofolliculitis, a chronic disorder occurring most often in the lower jaw region of the neck and with shaving is associated with Hydrogel trophischen Geschwüren characteristic lesions are erythematous papules and pustules containing intracutaneous hair be applied topically.

Solche Zubereitungen können zum Beispiel für Hydrogel trophischen Geschwüren Behandlung von Hautkrankheiten, bei denen eine anomale Proliferation oder ein anomales Wachstum von Hautzellen besteht, verwendet werden.

Hydrogel trophischen Geschwüren preparations Hydrogel trophischen Geschwüren be, for example, for the treatment of skin diseases in which Hydrogel trophischen Geschwüren abnormal proliferation or abnormal growth of skin cells is used. The pharmaceutical preparations of the invention are, for example, for the treatment Hydrogel trophischen Geschwüren hyperplastic epidermal diseases such as keratosis, as well as for the treatment of neoplastic epidermal diseases, such as those characterized by a high proliferation rate for various skin cancers, such as basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma, intended.

Many common skin disorders such as psoriasis, squamous cell carcinoma, keratoacanthoma and actinic keratosis are characterized by localized abnormal proliferation and localized abnormal growth. Von Psoriasis, die durch schuppige, rote, erhöhte Plaques auf Hydrogel trophischen Geschwüren Haut gekennzeichnet ist, ist zum Beispiel bekannt, dass die Keratinozyten viel schneller als normal proliferieren und sich weniger vollständig differenzieren.

Psoriasis, which is characterized by scaly, learn more here, elevated plaques on the skin, for example, is well known that the keratinocytes proliferate much faster than normal and to differentiate less completely.

In one embodiment, the preparations of the present invention are suitable for the treatment of dermatological diseases associated with keratinization disorders which cause an abnormal proliferation of skin cells, wherein the disorders may be marked by either inflammatory or non-inflammatory components.

Um es zu veranschaulichen, therapeutische Zubereitungen eines Hedgehog-Antagonisten, der z. To illustrate it, therapeutic preparations of a hedgehog antagonist z.

Psoriasis, as described above, typically characterized by epidermal keratinocytes which exhibit a marked proliferative activation and differentiation along a "regenerative" pathway.

Die Behandlung mit einer antiproliferativen Learn more here des vorliegenden Verfahrens kann verwendet werden, um die pathologische epidermale Aktivierung umzukehren, und kann eine Grundlage für eine anhaltende Remission der Krankheit bereitstellen. Treatment with an antiproliferative embodiment of the present method can be used to reverse the pathological epidermal activation, and may provide a basis for Hydrogel trophischen Geschwüren remission of the disease.

A variety of other keratotic lesions are also candidates for treatment by the present method. Aktinische Keratosen sind zum Beispiel oberflächliche, entzündliche, prämaligne Tumoren, die auf der Sonne ausgesetzter Haut und bestrahlter Haut entstehen. Actinic keratoses are superficial, for example, inflammatory, premalignant tumors arising on sun-exposed skin and irradiated skin.

Die Läsionen sind erythematös bis braun mit unterschiedlicher Schuppung. The lesions are Hydrogel trophischen Geschwüren to brown with different scaling. Current therapies include excisional and cryosurgery.

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